基于DTI的颞叶癫痫患者认知功能研究综述

杨春兰，张艺宁，任洁钏

(1.北京工业大学生命科学与生物工程学院，北京 100124； 2.首都医科大学附属北京天坛医院，北京 100050)

癫痫是大脑神经元突发性异常放电导致大脑功能短暂性障碍的一种慢性疾病.据世界卫生组织统计，全球约有5 000万患者，患病率为0.5%～1.1%，我国约有900万患者，患病率约为0.7%[1].我国每年有40万～60万的新发病例，癫痫已成为神经系统中最常见的疾病之一.其中药物难治性癫痫约占癫痫患者总人数的30%～35%[2]，而颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy, TLE)又是最常见的药物难治性癫痫.

癫痫的反复发作极易引起脑白质结构改变，导致患者表现出不同类型和程度的认知功能障碍，涉及记忆、语言、执行、注意力、学习、情绪等方面[3].研究报道显示，有30%～40%的癫痫患者会出现认知功能障碍[4].心理学认为认知是全部认识过程的总称，包括记忆、注意、知觉和思维等一系列心理活动[5].认知功能主要涉及记忆功能、语言功能、执行功能等方面.TLE患者常常伴有多类型认知功能损伤[6]，主要包括：1) 记忆损伤，比如记忆缺损、记忆错误等；2) 语言损伤，比如文字理解困难、沟通困难等；3) 执行损伤，比如无法自我调整、不能做出计划等.其中记忆损伤主要表现在信息存储方面，语言损伤主要表现在理解和沟通方面，执行损伤主要表现在行为方面.以上任何一种损伤对TLE患者都可能产生不可逆的影响.

目前，神经影像常用来研究癫痫患者的功能或结构改变.临床上经常用脑电图(electroencephalogram, EEG)或功能磁共振成像(function magnetic resonance imaging, fMRI)来检测脑功能异常[7-9]，应用T1结构成像和弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)来检测脑灰质和白质结构异常.神经影像与神经心理学特征的结合是研究TLE患者认知功能的重要手段.本文将基于DTI技术对TLE患者认知功能的研究现状展开论述.

1 DTI基本概念

1994年，Basser等[10]首次提出DTI概念.DTI能够显示磁共振所不能显示的脑白质结构图像，是目前在活体上显示脑白质纤维束的一种无创成像方法.它通过核磁共振仪测量记录生物体组织中水分子的弥散轨迹，追踪水分子在脑结构中的扩散运动，构建三维空间弥散特性图像.DTI可直观显示纤维束的微观结构和形态结构特征及空间分布，帮助医生推断脑白质的病理学特征.DTI在疾病的检查、诊断、治疗方案及疗效评价等方面都有着深远的意义.

现阶段，临床上主要应用的DTI指标有：1) 部分各向异性(fractional anisotropy, FA)，代表的是水分子各向异性成分占整个弥散张量的比例.测量值为0～1.0代表弥散不受限制，即完全各向同性，比如脑脊液的FA值接近于0；1代表完全各向异性弥散，FA值越接近1，就越能说明体素内的水分子是沿着主轴方向弥散的，比如正常大脑白质纤维束的FA值接近于1.临床上主要应用FA图像来选择感兴趣区(region of interest, ROI)进行脑白质异常研究.2) 平均弥散率(mean diffusivity, MD)，代表的是水分子整体的弥散水平(平均椭球的大小)和弥散阻力的整体情况，MD与弥散的方向无关，只表示弥散的大小，MD值越大，组织内所含的水分子越多.3) 表现弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)，代表的是弥散敏感梯度方向上水分子的位移强度.临床上反映的是单位时间内水分子扩散的范围，单位为mm2/s，比如在脑组织中，水分子运动会受到细胞膜、轴突及蛋白质等组织的阻碍，ADC值越大，就越能说明水分子受到的阻碍小，扩散能力强.

DTI图像的分析方法主要有绘制ROI法、纤维束示踪空间统计(tract-based spatial statistics, TBSS)分析方法和基于体素分析(voxel based analysis, VBA)方法3种.ROI方法是手动绘制脑区白质，但因人脑结构的特异性使得手画ROI不够准确，具有较大的主观性；TBSS是先提取标准空间下FA图像的白质纤维束骨架，再将FA数据投射到对应的骨架上来显示异常部位，无须平滑处理，提高了组间比较的精确度；VBA是把全脑作为一个整体，通过分析DTI图像中各个区域来评价水分子弥散能力的差异性，并计算存在统计学差异的脑区.

2 DTI用于TLE脑结构改变研究

DTI可检测出TLE患者脑白质的异常，其中FA值异常最为常见.近年来大量研究发现，TLE患者的杏仁核、海马[11]、内囊[12-13]、外囊[12]、豆状核、小脑、丘脑[14]及胼胝体[12-13]均表现出FA值降低[15]，上纵束、下纵束、钩束[11-12,16]、穹窿[11]、扣带回[11]及前颞叶等也存在FA值降低的现象，这是因为大脑发育成熟的白质纤维束结构完整，FA值较高[17]，而异常白质可能因纤维束丢失或髓鞘脱落使得FA值减少[18].

基于全脑白质结构研究发现，FA值在左侧TLE、右侧TLE和内侧颞叶癫痫(mesial temporal lobe epilepsy, MTLE)患者白质中存在广泛降低[19-21].此外，Scanlon等[22]通过TBSS分析发现，伴有海马硬化TLE患者胼胝体、扣带回、外囊、同侧内囊和钩束的FA值降低，而未伴有海马硬化TLE患者只有胼胝体的FA值降低了.除白质结构异常外，Zhao等[23]在伴有海马硬化的MTLE患者的研究中发现，白质结构的改变在左右脑半球间存在不对称性.以上研究结果进一步证实了白质结构的异常已经超出了致痫区，FA值的减少可能与神经细胞丢失、胶质细胞增生和癫痫持续发作有关[20].

还有研究通过选取ROI重点探讨局部白质FA值的变化情况.Liacu等[24]应用DTI对18例TLE患者和10例健康受试者的研究发现，TLE患者的扣带回和穹窿FA值明显降低，在伴有海马硬化TLE患者中有同样的发现[25].Loi等[26]研究发现TLE患者前颞叶的FA值降低且在致痫区更为明显.Liu等[27]研究发现TLE患者钩束、上纵束、下纵束、穹窿和下额枕束的FA值降低.

利用DTI评估癫痫患者术前的脑白质连通性，可为定位致痫灶提供帮助[28].Li等[29]通过部分各向异性不对称方法来鉴别TLE患者的致痫灶.García-Pallero等[28]基于VBA方法对11例TLE术前患者的研究发现，患者手术同侧的胼胝体、扣带回、上纵束、下纵束、内囊、下额枕束、钩束和海马旁回FA值显著降低，而McDonald等[30]对TLE术后患者的研究发现，患者手术同侧的下额枕束和胼胝体FA值同样降低.因此，手术对癫痫患者白质的影响尚不清晰，DTI在评估癫痫患者手术前后白质纤维束中依然有着重要意义.

这些基于DTI研究的发现可辅助临床医生判断病情、定位病灶、制定治疗方案、控制癫痫发作并改善患者的生活质量.此外，脑白质结构改变可能是引起认知功能障碍的重要原因，与神经心理学结合，研究癫痫患者脑白质改变与认知评分相关性，依然是当前的研究热点.

3 DTI用于TLE患者认知功能研究

癫痫发作引起神经元异常放电，导致中枢神经系统出现短暂性功能紊乱，严重损害TLE患者的认知功能[31].

荣蓉等[32]对36例成年TLE患者的研究发现，左内囊后肢、左内囊膝部及左丘脑MD值与简易精神状态量表评分呈负相关，左枕叶的FA值与操作智商呈正相关，右枕叶的FA值与全量表智商、语言智商及操作智商呈正相关；莫本成等[33]也有类似的发现，TLE患者右额叶的MD值与语言智商呈显著负相关，右枕叶的FA值与全量表智商和语言智商均呈显著正相关，双侧枕叶的FA值与操作智商呈显著正相关，表明TLE患者认知功能障碍与白质病理损伤有关，白质FA值减少和MD值增加可能是TLE患者认知功能下降的重要原因[34].

Ciumas等[35]基于VBA方法研究了25例TLE患儿和25例健康受试儿童，发现认知能力较低的患儿表现出更明显的FA值异常，并且FA值与年龄呈正相关而与癫痫持续时间呈负相关，这证明了癫痫的发病年龄和持续时间与认知功能障碍有关[36-39]，癫痫发病年龄越早，认知功能损伤越严重[40].

DTI能够间接提供癫痫患者脑白质的FA、MD和ADC图像，可直观呈现患者脑白质的病理信息，为临床诊断提供参考依据.DTI指标与神经心理学评分的相关性是判断白质结构完整性与认知功能是否受损的重要依据.

3.1 DTI用于TLE患者记忆功能研究

记忆功能是人脑的高级认知功能之一，是人类活动的重要组成部分，而记忆功能障碍是癫痫最常见的认知功能障碍[41-42].有学者认为TLE的发病机制与海马硬化有关[43]，因此，海马损伤很可能引发TLE患者记忆功能障碍[44]，颞叶、前额叶皮质、额顶叶及其边缘区域损伤也可能引发TLE患者的记忆功能障碍[18].

李丽萍等[45]基于VBA对15例TLE患者的研究发现，TLE患者的FA值在颞叶、边缘叶、扣带回和岛叶中降低，而ADC值在颞叶、额叶、顶叶和枕叶中增加，显然FA值下降和ADC值升高的区域已超出颞叶到达其他脑区，这可能与癫痫反复发作或隐匿性病灶有关；相关分析发现，TLE患者的FA值在右额叶、右枕叶和双侧顶叶与记忆商值成正相关，在左颞叶和右额叶与记忆商值呈负相关，ADC值在双侧颞叶与记忆商值呈正相关，实验结果进一步证实了TLE患者颞叶和边缘区域受损与记忆功能障碍有关.

颞叶、额叶以及边缘连接的白质与延迟记忆有关[46].Riley等[46]基于TBSS分析发现，TLE患者前颞叶、颞叶内侧叶、同侧小脑及癫痫发作对侧额顶叶的FA值降低，并且前颞叶的FA值降低与延迟记忆呈显著正相关.Diehl等[47]研究发现左侧TLE患者右侧钩束的FA值降低与视觉延迟记忆呈显著正相关，左侧钩束的ADC值与延时记忆呈显著负相关.其中，FA值降低和ADC值增加是因为癫痫发作导致纤维束受损，局部神经元丢失，细胞外间隙增加及水分子扩散能力增强；与记忆相关是因为钩束连接了颞叶和额叶，是记忆回路重要组成部分[47]，皮质- 纤维束完整性受损很可能引发癫痫患者的记忆障碍.

言语记忆主要由颞叶调控[48]，颞叶及其边缘区域连接改变很可能引起言语记忆障碍.Voets等[49]联合DTI和fMRI对9例TLE患者进行实验研究，结果证实了钩束与言语记忆功能有关.McDonald等[50]研究发现TLE患者左侧钩束、海马旁回和双侧下额枕束的MD值增加与言语记忆有关；在随后的实验研究中，还发现TLE患者海马旁回、左侧钩束、双侧下额枕束和下纵束MD值的增加与延迟言语记忆得分低有关[51].Narenmandula等[52]研究发现TLE患者左侧穹窿的FA值与延迟言语记忆评分和非延迟言语记忆评分有关.Soliman等[53]研究发现左侧TLE患者的言语情景记忆障碍与右侧钩束和上纵束的ADC值增加有关.这些研究均表明TLE患者言语记忆能力低与白质受损有关.

工作记忆障碍是癫痫患者记忆功能障碍的主要临床表现[41].Winston等[54]应用DTI对54例难治性TLE患者(其中29例伴有海马硬化)和28例健康受试者进行了研究，VBA结果显示，伴有左侧海马硬化TLE患者左颞叶边缘区、左侧额叶、楔叶和小脑的FA值降低；伴有右侧海马硬化TLE患者右侧颞叶边缘区、右侧额叶、楔前叶和小脑的FA值降低；TBSS结果显示，TBSS骨架的平均FA值在双侧海马硬化TLE患者中均降低；在伴有右侧海马硬化TLE患者中，工作记忆与左侧顶叶、右侧扣带回、左侧颞叶和小脑区域的高FA值有关.此外，Winston等[54]认为工作记忆与额顶叶及对侧颞叶白质纤维束的完整性有关.其中额叶受损的原因与解剖结构有关，因额叶- 钩束- 颞叶是相连接的，当颞叶发生异常放电并通过纤维束传导至额叶会使额叶损伤.

3.2 DTI用于TLE患者语言功能研究

语言功能在日常生活交流中发挥着至关重要的作用，是人类了解世界的工具，是文化信息交流的载体.语言几乎贯穿于人类生活的始终.研究表明颞叶和额叶结构改变对语言功能有着重要影响[46].

Powell等[55]利用fMRI和DTI对14例单侧伴有海马硬化的TLE患者和10例健康受试者进行研究，发现左侧TLE患者大脑左半球语言连接减少且患者颞叶的FA值降低.McDonald等[50]研究发现TLE患者的左侧下额枕束和弓状束FA值降低与Boston命名测试评分低相关，左侧钩束和双侧弓状束MD值增加与Boston命名测试评分低相关.这些实验结果印证了癫痫患者额颞叶FA值减少和MD值增加与认知功能损伤是相关的.

有研究称钩束和弓状束是语言系统的组成部分[56]，其中钩束是连接额叶与颞叶的重要纤维束[57]，而弓状束位于腹外侧额叶皮层[58]，连接了额下回和颞上回[59].Narenmandula等[52]应用DTI对26例TLE患者和17例健康受试者的研究发现，患者左侧弓状束的MD值和左侧钩束的FA值与语言流利度评分有关，左侧钩束的MD值增加与语言功能受损有关.Kim等[56]研究发现MTLE患者钩束和弓状束的MD值增加，左MTLE患者钩束的FA值降低，右MTLE患者钩束和弓状束的ADC值增加.这些研究结果进一步证实了钩束和弓状束结构性损伤与癫痫患者语言障碍是有关的.

语言功能受损会对TLE患者的口语交流、文字理解和情感表达等方面造成负影响.DTI参数的改变，可定性地判断出脑白质结构的变化.目前，DTI可用于预测癫痫患者语言能力的损伤程度[60]，帮助癫痫患者尽早治疗从而改善语言功能损伤的问题.

3.3 DTI用于TLE患者执行功能研究

执行功能是指用多种方式调节和控制多个认知过程来完成特定目标或复杂任务的认知功能[61].有研究指出执行功能障碍与认知功能的损伤情况密切相关[62].TLE患者通常表现出与脑白质相关的执行功能障碍.

有研究提出掌握2种及以上语言能够增强认知功能[63-64]，在健康受试者中发现双语能力与执行控制功能有关[65]，在TLE患者中也有类似发现，双语TLE患者扣带回和钩束的FA值与执行功能有关；与单语患者相比，双语患者表现出更好的执行功能状态[66].

Kucukboyaci等[58]研究发现TLE患者左侧钩束和双侧弓状束的FA值与语言流利度评分呈正相关，认为左侧钩束和双侧弓状束与执行功能有关.Diao等[67]在14例左侧TLE患者的研究中发现，左侧TLE患者左侧钩束的FA值与语言流利度和数字跨度呈正相关，在MTLE患者中有着同样发现[46]，这些研究结果表明，钩束不仅与记忆和语言功能相关，与执行功能也存在相关性.这可能与钩束的解剖结构有关，钩束是边缘系统重要的纤维束之一，是连接海马与额叶、颞叶与额叶的重要纤维束[16]，而钩束完整性受损可能阻碍了信息传导，使得海马、额叶及颞叶结构受损，导致了癫痫患者出现多种认知功能障碍.

扣带回也是边缘系统的主要组成部分，是执行控制网络的重要组成部分[16].蒋艳春等[68]应用注意网络测试了11例右侧TLE患者，发现右侧TLE患者扣带回的FA值明显降低，说明患者的扣带回结构异常且纤维束完整性受损，认为执行功能障碍与扣带回损伤有关.

Wang等[69]应用DTI对27例TLE患者和21例健康受试者的研究发现，TLE患者左额叶和左枕叶的FA值与分类流畅性呈正相关，这与王湘庆等[70]研究结果相同，并与Stretton等[71]结论一致，认为额叶与执行功能障碍有关.除额叶外，Wang等还发现双侧壳核、右侧丘脑的MD值与分类流畅性呈负相关，这与王湘庆等[70]的研究结果同样一致，双变量相关分析结果揭示了胼胝体和左内囊的MD值与数字广度任务呈负相关，实验结果进一步证实了脑白质纤维束的完整性与执行功能受损有关.

目前，研究发现25%～30%的TLE患者表现出了执行功能障碍[18]，执行功能障碍可能会导致癫痫患者产生认知、情绪等方面的异常.DTI能够计算脑白质特征指标，这些指标或可作为生物学标记物，对理解癫痫患者的认知功能损伤具有重要意义.

4 讨论与展望

DTI能够较好地提供脑白质结构图像，在发现癫痫病灶、指导临床治疗和评估对认知功能的影响方面都有着显著优势.目前，临床上应用DTI技术来反映脑白质的异常状态以及纤维束的连接关系，医生可借助其定位致痫灶、提高手术质量、降低手术风险和术后复发率.DTI通过计算FA、MD、ADC等指标，推测脑白质损伤情况[72]，这些损伤可能影响了神经信号的传递、信息的整合以及脑白质的结构连接，可能是TLE患者出现认知功能障碍的重要原因.脑白质指标与认知功能评分的相关性分析可进一步探讨TLE患者脑白质损伤与认知功能损伤之间的关系.

DTI是通过追踪水分子获取脑白质图像的，任何导致水分子扩散异常的因素都可能造成其测量参数值的改变[73].除此之外，纤维束追踪算法不同，也可能对图像质量产生影响[74]，如追踪纤维束耗时长、处理复杂区域交叉纤维束不合理、对噪声不敏感[75]等.目前，常用的纤维束追踪算法有确定性纤维追踪和概率性纤维追踪，但确定性纤维追踪算法存在着纤维束交叉、分叉等问题，概率性纤维追踪算法能够改善这些问题，但在追踪纤维束时存在着耗时长、速度慢等问题.高角分辨率弥散成像技术可以多方向追踪纤维束，解决了纤维束交叉的问题.压缩感知理论则通过对信号随机稀疏采样，提高了数据的处理效率[74]，也使得纤维束追踪算法逐渐成熟.相信随着磁共振成像技术的不断完善，DTI成像的精准度也会越来越高，未来能够更好地应用于临床疾病中.

国内外一直关注TLE患者的认知功能状况，除记忆、语言、执行功能外，学习、警觉、注意等功能也受到了研究者的关注.基于前人的研究发现，左侧TLE、右侧TLE以及内侧TLE患者认知功能损伤程度存在一定的差异性，因此，更细致的癫痫分类可使得研究对象具有针对性，实验结果更加可靠，但目前的一些研究因实验例数少而缺乏客观性，还需扩大实验样本量以减少实验误差.此外，其他因素也可能给实验结果带来偏差，如抗痫性药物[76]、患者的年龄或最初发病年龄[46,77]、癫痫发作频率及持续时间[78]、癫痫疾病程度、是否有其他病史等，因此，要严格筛查，谨慎选择受试者，排除其他干扰因素，提高研究结果的可靠性.

儿童TLE越来越受到关注，与成人TLE患者不同的是大脑发育程度.有研究表明发育对大脑有影响[79]，大脑神经元异常放电很可能导致脑功能障碍，影响大脑正常发育.有研究证实了TLE患儿较健康儿童表现出更低的认知能力[35].因此，评估和预防TLE患儿认知功能障碍与治疗患者的癫痫发作同样重要，在治疗癫痫发作的同时，对患儿进行认知功能评估，针对性地采取认知功能训练，可改善患儿的认知功能障碍，提高患儿社会适应能力和生活质量.

手术治疗是TLE最有效的治疗措施[80]，能够减少癫痫发作次数，在一定程度上减轻患者心理、学习、生活等方面的压力[80-81].常用的手术方式包括单侧前颞叶切除术和选择性海马杏仁核切除术[81]，由于颞叶和海马与认知功能密切相关，手术治疗将对癫痫患者的认知功能产生一定影响，故在制定治疗方案及选择手术方式时，需将这种影响降至最低.

DTI在术前规划、术中指导及术后评估中取得了很大的进展.未来利用多模态影像技术，将DTI与fMRI、EEG、脑磁图(magnetoencephalogram, MEG)、单光子发射计算机化断层显像(single photon emission computerized tomography, SPECT)等成像方式结合，可更精准地定位致痫灶、评估癫痫发生时的时空网络、指导癫痫手术等[82]，将是研究癫痫患者认知功能的重要发展方向.