儿童中枢神经系统生殖细胞肿瘤的诊断与治疗策略

王俊华 张玉琪

中枢神经系统生殖细胞肿瘤(central nervous system germ cell tumors，CNS GCTs)在东亚地区的发病率明显高于欧美地区，占所有儿童脑肿瘤的11%～15%[1-4]。其诊断和治疗方法根据不同临床表现、肿瘤标志物水平、病理学分型、影像学特点而有所不同。放疗是CNS GCTs综合治疗的重要组成部分，但放疗对于儿童患者存在远期副作用，严重影响患者生活质量；尤其对于年龄较小的患者，远期副作用更加明显，包括认知下降、生长发育迟缓、内分泌功能紊乱和不孕不育等。因此，临床应早期诊断，早期治疗，降低治疗强度，特别是尽量减少放疗的剂量和体积，以尽可能降低晚期后遗症的发生风险，同时保持或进一步提高CNS GCTs患者的生存率。

一、生殖细胞肿瘤分类

生殖细胞肿瘤的分类较为复杂，按照WHO病理类型分型可分为： ①生殖细胞瘤； ②非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(non-germinomatous germ cell tumor，NGGCT)，包括胚胎癌、内胚窦瘤(卵黄囊瘤)、绒毛膜上皮癌、畸胎瘤(成熟性畸胎瘤、未成熟畸胎瘤、畸胎瘤恶变)、混合性生殖细胞肿瘤[5]。

按照患者预后可分为： ①预后良好病理亚型：如生殖细胞瘤和成熟畸胎瘤； ②预后中等病理亚型：如合体滋养细胞成分的生殖细胞瘤、未成熟畸胎瘤、畸胎瘤恶变、以生殖细胞瘤或畸胎瘤为主要成分的混合性生殖细胞肿瘤； ③预后不良病理亚型：如绒毛膜上皮癌、卵黄囊瘤/内胚窦瘤、胚胎癌和以上述三种成分为主的混合性生殖细胞肿瘤[6,7]。

按照肿瘤标记物检查结果可分为： ①非分泌型生殖细胞肿瘤(生殖细胞瘤和成熟畸胎瘤)：脑脊液或血清中AFP、β-HCG均为阴性； ②分泌型生殖细胞肿瘤：脑脊液或血清中AFP和(或)β-HCG水平高于正常值。

二、早期诊断要点

早期诊断是制定CNS GCTs治疗方案的关键。目前主要依据患者临床特点、影像学表现及肿瘤标记物特点进行初步诊断[7,8]。

(一)临床特点

1. 好发部位：CNS GCTs主要好发于松果体区和鞍区，第三好发部位为基底节区。有5%～10%的患者同时存在松果体区和鞍区双发病灶，这类肿瘤通常是生殖细胞瘤[9,10]。

2. 发生部位存在性别差异：松果体区、基底节及丘脑GCTs以男性多见，鞍区GCTs以女性多见。

3. 临床症状：鞍区CNS GCTs常以多饮、多尿为首发症状，可伴内分泌失调和(或)视力、视野障碍；松果体区CNS GCTs可出现Parinaud综合征、性早熟等；基底节区CNS GCTs主要表现为进行性轻度偏瘫，少数患者可伴智力减退和性早熟。

(二)影像学特点

不同病理类型患者的影像学表现有相似之处，也有各自的特征性表现[11-14]。

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1. 鞍区生殖细胞瘤：CT图像常为等高密度影，质地均匀，增强MR呈均匀强化。垂体柄增粗是早期鞍区生殖细胞瘤的特征性影像学表现，神经垂体T1WI高信号消失是鞍区生殖细胞瘤的另一特征性影像学表现。

2. 松果体区生殖细胞瘤：其MR的特点与鞍区生殖细胞瘤类似，CT图像显示肿瘤边缘有规整的圆形钙化点，是此部位生殖细胞瘤的特征性表现。

3. 基底节区生殖细胞瘤：早期常表现为T1及增强像无明显改变，T2像有散在点状高信号，无占位效应，以同侧外侧裂区大脑皮层萎缩及同侧侧裂池增宽为典型特征。

4. 播散性生殖细胞瘤：病灶同时存在于鞍区和松果体区两个部位，或可见沿侧脑室和第三脑室播散的病灶。

5. 畸胎瘤或以畸胎瘤为主要成分的混合生殖细胞肿瘤：CT平扫提示肿块多呈囊实性包块,呈分叶状或结节状，可含钙化(或骨化)灶、囊液与脂肪；MR常表现为肿块为多房囊性，边界清，增强扫描可见肿块不均匀强化。绒癌常血运丰富，瘤内常见坏死出血。其余类型NGGCTs的CT或MR检查无明显特征性表现。

(三)肿瘤标记物特点

绒毛膜上皮细胞癌分泌β-HCG的量常大于10 000 IU/L，卵黄囊瘤/内胚窦瘤分泌AFP的量常大于1 000 μg/L，胚胎癌可分泌AFP和β-HCG，未成熟畸胎瘤也可分泌AFP[7]。

(四)诊断要点

生殖细胞瘤可通过以下途径诊断[7,8,15]： ①立体定向穿刺活检或内镜下获取组织活检； ②通过试验性化疗或放疗，以明确诊断或排除诊断； ③通过手术获取组织标本进行病理学检查。

三、治疗策略

参考2018年国际癌症研究所儿童治疗编委会发布的《儿童中枢神经系统生殖细胞肿瘤的治疗指南》以及国内外多个医学中心研究结果，提出以下治疗策略[7,16-20]。

(一)生殖细胞瘤的治疗

颅内生殖细胞瘤无须手术，行放疗和化疗即可达到治愈。对于局限的生殖细胞瘤，可实施局部+全脑室放疗；对于播散性生殖细胞瘤，可行局部+全脑全脊髓放疗。通常正规化疗安全有效，可以减少放疗的剂量；对于3岁以下患者，可通过化疗推迟初始放疗的年龄。

(二)非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤的治疗

1. 对于肿瘤标记物阴性患者应首选手术全切肿瘤，获取病理结果后再制定后续治疗方案。

2. 对于肿瘤标记物阳性患者，如影像学表现以肿瘤囊性为主，或呈多囊性变，提示畸胎瘤的可能性大，化疗敏感性较差，可直接手术切除肿瘤；如因肿瘤体积巨大或肿瘤卒中引起脑疝或意识障碍，则需急诊手术减压，术后根据病理结果制定后续治疗方案。除上述情况外，对于分泌型GCTs均建议先行诱导化疗，化疗后复查肿瘤标记物水平并行影像学检查；如化疗后肿瘤无反应或继续生长、重复化疗周期后肿瘤体积缩小不明显、出现新的急性症状或相关影像学改变(如瘤内出血)，应考虑手术治疗；手术后根据病理结果、肿瘤切除程度及术后肿瘤标志物水平决定是否行下一步辅助治疗。如化疗后病灶消失，则继续化疗4～6个周期后行进一步放疗，以降低肿瘤复发率。

当组织学诊断与血清和(或)脑脊液肿瘤标记物结果不一致时，应依据组织学恶性度最高和预后最差的类型制定治疗方案。相反，如果组织学诊断显示NGGCTs成分，尽管AFP和(或)β-hCG水平正常，患者仍应按照NGGCTs而非单纯生殖细胞瘤来进行治疗。

3. 对于不含有恶变成分的成熟和未成熟畸胎瘤，手术完全切除是治疗的关键。生长性畸胎瘤综合征患者(是一种不断增大的孤立性肿瘤，患者AFP/β-hCG水平正常或降低，外科手术证实肿瘤完全由成熟畸胎瘤构成)在化疗或放疗期间(或放疗化疗后不久)，如果出现肿瘤标志物恢复正常但肿瘤仍不断增大情况，则手术切除是唯一的治愈性措施，这些病变对化疗和放疗没有反应，可有效避免患者因误诊为肿瘤复发或进展，而接受强度更高的治疗。

4. 化疗方案:主要是以铂类药物为基础的联合化疗，常用化疗药物包括顺铂、卡铂、博来霉素、依托泊苷、替尼泊苷、异环磷酰胺、环磷酰胺、长春新碱等。

5. 放疗方案： ①18～24 Gy全脑室照射(whole-ventricle irradiation,WVI)+瘤床40～54 Gy； ②18～36 Gy全脑全脊髓照射(craniospinal irradiation,CSI)+54 Gy瘤床； ③40～54 Gy瘤床局部照射。

(三)复发性生殖细胞肿瘤的治疗

对于复发性生殖细胞肿瘤中未接受放疗的患者，化疗后可再次获得缓解，缓解后行放疗(CSI+局部加强)；对于已接受过CSI者，可考虑行自体干细胞救援下超大剂量化疗。对于NGGCTs复发的患者，如病灶局限可考虑再次手术切除肿瘤，术后继续化疗，降低复发率。对于复发时肿瘤已播散转移的患者可行自体干细胞救援下超大剂量化疗或姑息性治疗。

四、随访

大多数儿童生殖细胞肿瘤治疗效果好，可以获得长期生存，定期随访、及时干预非常重要。如出现复发，应及时治疗。治疗和随访期间要重点监测血清肿瘤标志物水平，定期复查头部及全脊髓增强MRI。

综上，由于中枢神经系统生殖细胞肿瘤成分复杂，发病部位特殊，治疗方案及治疗结果多样，需要在多学科评估的基础上，由各学科共同参与制定诊疗方案。对患者进行全面评估、早期诊断、正规治疗，可提高儿童原发CNS GCTs的生存率，改善患者生存质量。