症状性颈动脉狭窄病人颈动脉内膜斑块剥脱术手术时机的选择

容嘉彬 欧阳光综述 黄书岚 葛 剑审校

作者单位：430060 武汉，武汉大学人民医院神经外科（容嘉彬、欧阳光、黄书岚）

临床指南推荐症状性颈动脉狭窄的外科手术应该在非致残性卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）后2 周内进行。研究认为早期手术（比如48 h内）能够有效预防最初几小时内的复发，然而，其手术时机仍然存在争议。本文对症状性颈动脉狭窄手术治疗时机进行综述。

1 颈动脉狭窄病人早期手术治疗的必要性

动脉粥样硬化被视为一种慢性炎症反应。当泡沫细胞内炎症反应平衡被打破时，细胞便裂解坏死，释放出脂质及一系列细胞因子，形成坏死核心[1]。当斑块内脂质核心变大，出现活动性炎症时，斑块将不稳定，进而发生缺血性事件。与单独药物治疗相比，颈动脉内膜斑块剥脱术（carotid endarterectomy，CEA）能显著降低颈内动脉粥样硬化导致的远期卒中复发风险。北美症状性CEA 临床试验数据显示CEA 能使远期卒中风险降低17%；欧洲颈动脉手术试验显示，CEA 能使远期卒中风险降低11.6%。但目前，症状性颈动脉狭窄最佳手术时机仍不清楚。手术时机的选择需充分考虑手术的获益和风险。早期手术能切除斑块，改善血流动力学，降低围手术期卒中复发的风险，改善病人认知功能；但早期手术病人血流动力学不稳定，易导致过度灌注，增加术后出血发生率或病死率。1995年和1998年，美国心脏协会均建议CEA 应该在TIA或微小卒中发生后6个月内进行，认为：①TIA 后卒中或TIA 复发的几率并不高；②CEA应延迟至6～8周后，否则出血转化风险明显增加；③早期对不稳定责任斑块剥脱会增加围手术期卒中发生率。随后，欧洲颈动脉手术试验和北美症状性CEA 临床试验的一系列数据修正这一观念。Rothwell 等[2]研究表明包括性别、年龄、手术时机等因素均影响CEA 预防卒中复发有效性，手术获益最大的是狭窄程度在70%～99%、症状出现后2 周内病人。Rothwell 等[3]利用两个以人群为基础的研究（牛津血管研究和牛津社区卒中项目）和两个随机试验（英国TIA 阿司匹林试验和欧洲颈动脉手术试验）分析了2 416例缺血性卒中病人TIA后脑血管事件复发时间，发现卒中前TIA 发作17%在卒中发生当天，9%发生在卒中前1 d，43%发生在卒中前7 d内。这与之前认为TIA/微小卒中后缺血性症状复发的风险在1周内仅1%～2%、在30 d内在2%～4%大相径庭；同时，该研究证实2周内手术较28 d后手术预防卒中效果更好。

英国国家临床医学研究所和欧洲血管外科学会分别于2008 年和2009 年修正指南，指出CEA 应在最后一次神经事件后2周内实施。美国心脏协会随后发表同样观点，指南建议：TIA或卒中有血运重建手术指征且无早期手术禁忌症时，建议2 周内早期手术。潘香君等[4]对CEA 治疗症状性颈动脉狭窄的研究显示早期手术效果更佳，14 d 内手术脑灌注改善和神经功能恢复均优于14 d 后手术，而且不增加并发症。有关自然史的研究表明，颈动脉狭窄50%～99%的TIA/卒中发作病人，2周内神经学事件（TIA或微小卒中）复发的风险更高[5]。英国一项调查研究表明，尽管85%的病人在14 d内实施手术，但仍有11%的病人术前出现卒中复发[6]。北美症状性CEA 试验表明，对于颈动脉狭窄超过70%的病人，单纯药物治疗5年内卒中复发率约为28%。Marnane等[7]研究表明，对于斑块形态确定的病人，4周内卒中复发的风险高达27%。因此，大部分病人可以从早期手术中获益。

2 症状出现后48 h内血运重建的安全性

英国国家卒中战略采取了更加积极的方法，建议有症状的病人在症状出现后48 h内接受CEA。当时，这一建议被认为是非常激进的，且只有丹麦采取了这一时间窗。鉴于没有随机对照试验支持48 h这一时间窗，委员会为何提出这一建议尚不清楚。英国最近一项研究显示48 h 内手术与3～7 d 内手术相比，30 d内卒中/病死率增加并不明显，考虑到7 d内卒中复发风险增加至43%，建议48 h 内手术是合理的[8]。奥地利一项独立研究表明症状性颈动脉狭窄病人超早期手术并未增加手术相关风险；761 例总围手术期卒中/病死率为3.3%，2 d 内手术围手术期卒中/病死率为4.4%，3～7 d内手术为1.8%，8～14 d手术为2.5%；多因素回归分析显示手术时机并未影响围手术期卒中/病死率[9]。尽管大多数现行指南建议在最近症状出现后2 周内行CEA，但目前手术时机的推荐有逐渐向48 h 内转变的趋势[10]。Ferrero 等[11]评估48 h 内手术，30 d 内卒中发生率为3.4%，合并TIA、卒中、不良心血管事件和病死等发生率为3.9%；平均随访32个月，卒中发生率为4.4%，病死率为1.7%。虽然48 h内CEA会增加相关手术风险，但与延迟CEA 导致复发性卒中的风险相比，48 h 内CEA相关的卒中风险增加要小得多[12]。

尽管大量研究支持48 h 内行CEA，但目前仍有部分研究尚不支持48 h 内CEA。Huang 等[13]研究表明14 d 内与14 d 后行CEA 卒中/病死率具有明显差异，分别为7.1%、1.1%；然而，3～14 d 与14 d 后行CEA 病死率无统计学差异，分别为2.2%、1.1%。De Rango 等[14]研究表明卒中后48 h 内行CEA 的卒中和病死率分别为8.0%和8.4%。Strömberg 等[15]对瑞典22 个血管中心进行的2 596 例CEA 进行分析，依据首次卒中距手术时间分组，卒中和病死率在24 h 组为11.5%，3～7 d 组为3.6%，8～14 d 内为4.0%，15～180 d组为5.4%；多因素回归分析显示手术时机为围手术期并发症独立危险因素。对于48 h内手术卒中风险更高，其可能原因为48 h手术组中，12%病人处于进展性卒中或频发性TIA。对于进展性卒中或频发性TIA，48 h内手术并发症风险更高。Tanious等[16]分析2012～2017年国际数据库中8 404例CEA，超过48 h与48 h内行CEA相比，明显降低术后卒中/死亡事件风险（P=0.003）及术后相关并发症发生率（P=0.028）；延迟至8 d后手术显著减少术后卒中/死亡风险（P＜0.01）和术后并发症（P＜0.01）；因此，颈动脉血运重建应该在卒中事件后8～14 d 内进行，可以降低术后卒中/死亡风险。

3 手术病人的选择至关重要

几乎大部分颈动脉粥样硬化病人脑梗死多因不稳定斑块的破裂形成栓子所致，因此其梗死区域多为皮层或皮层下；但也有部分病人脑梗死表现为分水岭梗死。Kazandjian 等[17]研究发现卒中类型（皮层、皮层下、分水岭)、梗死面积以及术前美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stoke scale，NIHSS）评分对预测术后并发症具有重要意义；与皮层梗死组相比，分水岭梗死组CEA 后并发症发生率更高，但差异无统计学意义，仍需要大型临床研究进一步证实；术前NIHSS 评分是个1 月内死亡和卒中风险的重要影响因素，NIHSS评分每增加1分，术后并发症风险增加36%；严重卒中和更高的改良Rankin 量表评分从CEA 中获益更小且手术相关风险明显增加；术后并发症与术前梗死灶的大小密切相关，梗死灶每增加2 cm，术后相关并发症发生率提高1.7 倍。对于进展性卒中或频发性TIA，48 h 内手术并发症风险更高[18]。近期发生中、重度脑梗死病人，一般认为6 周后行CEA 较为安全[19]。Batchelder 等[20]对行CEA 的症状性颈动脉狭窄病人TIA/卒中后神经事件复发的流行性调查发现，早期进行双抗治疗（氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林75 mg/d）显著降低卒中复发（5 倍），且双抗治疗并不增加出血几率；因此对拟早期CEA 病人首次卒中事件后立即双抗治疗能有效降低卒中复发风险。有研究表明高剂量他汀类药物治疗同样能降低卒中复发的风险[21]；而且，术前他汀药物的使用对术后认知功能障碍有一定的预防作用[22]。

总之，近几年来，症状性颈动脉狭窄的围手术期管理发生了巨大的变化。目前的证据表明CEA 应在TIA/卒中的2周内进行。对于CEA是否应在48 h内完成仍缺乏有力证据，一般认为CEA 应在48 h到2 周完成。术前慎重选择病人、围术期抗凝药和降脂药的管理能明显降低风险发生率。