膀胱尿路上皮癌临床诊断及治疗的研究进展

冉灿 蔡翔 龚杨洋 奉友刚，2★

作者单位：1.遵义医科大学研究生院，贵州，遵义563000

2.遂宁市中心医院泌尿外科，四川，遂宁629000

膀胱癌为临床泌尿生殖系统中较为常见的上皮性恶性肿瘤，占全身恶性肿瘤的3.2%［1］。膀胱癌具有很明显的“多中心发生”特点，约10%～15%的表浅性膀胱癌最终发展成肌肉浸润性膀胱癌或发生转移。膀胱癌可发生于任何年龄段，其发病率随年龄增长而增加，高发年龄为50～70 岁的患者［2］。该病细胞类型主要为尿路上皮癌，占90%左右，少见的类型包括腺上皮癌与鳞状上皮癌［3］。由于膀胱尿路上皮肿瘤有更高的肿瘤分期，且输尿管肌层薄，淋巴丰富，故输尿管膀胱尿路上皮癌更早出现转移或更易侵袭周围组织，最常见的远处转移包括肝脏、肺等，患者预后不佳。早期诊断，及时给予有效治疗是提高膀胱尿路上皮癌治疗效果的关键。本文通过综述如何诊断、治疗膀胱尿路上皮癌，旨在提高对膀胱尿路上皮癌的认识及诊治水平，改善患者预后。

1 膀胱尿路上皮癌的诊断

膀胱癌大多发生在膀胱侧壁和后壁，尤其是膀胱三角区与输尿管开口处。早期膀胱尿路上皮癌患者多无特殊阳性体征，出现阳性体征往往病至中晚期［4］。血尿是该病常见的临床症状，约80%以上膀胱尿路上皮癌患者可见此征象，可为间歇性无痛肉眼血尿或镜下血尿［5］。约15%左右的膀胱癌患者就诊时无任何症状，影像学检查偶然发现病灶才确诊，仅50%患者能够在术前得到明确诊断，膀胱肿瘤早期很难发现［6⁃7］。但近年来，随着医疗技术的不断进步，尤其是膀胱镜及CT 膀胱成像的发展，使得早期膀胱肿瘤的检出率显著提高。

1.1 膀胱镜检查

该检查目前仍是临床诊断膀胱尿路上皮癌最可靠的方法。膀胱尿路上皮癌的诊断依赖于膀胱镜检查与病变组织活检［8］。在进行膀胱镜检查时要注意以下几点：①膀胱充盈速度不宜过快，避免因快速过度充盈而遗漏原位癌；②膀胱黏膜局限或弥散性充血灶应疑为膀胱癌，需取活检。近年发展起来的5⁃鄄氨基乙酰丙酸和己氨乙酸丙酸（5⁃aminolevulinic acid and hexylacetic propionic acid，HAL）的光动力学膀胱镜检查，可有效提高膀胱肿瘤完全切除率与原位癌的诊断准确率［9⁃10］。Bonaventura 等［11］研究指出，HAL 荧光膀胱镜检出率可高达97%。

1.2 影像学检查

作为常规筛查手段，B 超能提示侵犯膀胱壁程度、肿瘤大小，结合患者血尿等相关临床症状，为进一步检查提供线索［12］。但B 超检查易受患者肠内气体、患者体型的影响，诊断价值有限。除B 超外，静脉肾盂造影、CT 检查及MRI 等影像学检查均是重要的基本诊断方法［13］。其中CT 对膀胱肿瘤诊断与分期有重要帮助，可直接显示病灶位置、形态，常表现为膀胱软组织密度肿块影、大小不一，增强扫描强化明显，延长扫描造影剂充盈膀胱时可见充盈缺损影［14］。虽然CT 对直径较小病变可能会出现漏诊，但随着CT 尿路造影及上尿路三维成像的应用，其成像效果可与静脉肾盂造影媲美。Akinori 等［15］报道采用CT 尿路造影，上尿路敏感性接近100%，特异性为60%。MRI 检查则可在无辐射、无肾功能损伤情况下，清晰显示膀胱大小、病变位置及肿瘤范围。膀胱尿路上皮癌在MRI 上的表现与CT 相仿，可见突入腔内的肿块，或壁局限性增厚。MRI 尿路造影对诊断泌尿系统肿瘤具有很高的价值，可清晰显示尿路梗阻平面及程度［16］。但对于病变早期，肾积水、输尿管扩张不明显的患者诊断意义不大。静脉肾盂造影对于膀胱尿路未完全梗阻时，可发现肾积水、尿管充盈缺损等间接征象，但梗阻严重时患侧不显影，无法直观显示肿瘤，因此对膀胱肿瘤诊断存在一定局限性，其诊断膀胱尿路上皮癌的作用是了解肾脏形态与功能，在一定程度上显示梗阻部位及肿瘤形态。

1.3 尿脱落细胞学检查

尿脱落细胞学检查指标较多，包括有酸碱度、尿比重、尿胆原、隐血、尿蛋白、尿糖及尿红细胞等。该检查对膀胱尿路上皮癌的临床定性诊断具有重要价值，特异性可高达85%～100%，但敏感性较低［17］。该检查费用较高，一次检查需较多的脱落细胞，且无法作为术前定性诊断的依据，因此无法在基层医院推广普及。对于膀胱尿路上皮癌的诊断金标准为膀胱镜并取活检，其灵敏度可高达94%［18］，但费用较高，属于有创检查，不宜作为常规检查手段。因此，尿脱落细胞学检查在膀胱尿路上皮癌的术前定性诊断中因其操作便捷、特异性高且无创性的优势广泛应用于临床中［19］。

2 膀胱尿路上皮癌的治疗

由于膀胱肿瘤的发病率低，缺乏前瞻性随机对照临床实验研究的结果，目前对各种治疗的效果尚无统一定论。随着医疗技术的提高，现可直接看到全部尿路的各级管腔，使得早期诊断准确率大大提高。科学技术的提高也使得膀胱肿瘤治疗有了更多的选择，但总体治疗原则是不变的，即在确保临床治疗效果的同时保障患者安全。治疗方案的选择与制定主要依据肿瘤组织学、生物学特性，且必须将患者身体状况、对侧肾功能考虑在内，告知患者治疗方案能带来的益处及存在的风险。临床目前对膀胱尿路上皮癌的治疗方法仍是以手术为主，辅以化疗、放射治疗，术后定期膀胱灌药治疗。

2.1 腹腔镜下根治性膀胱切除与尿流改道

腹腔镜下根治性膀胱切除术+尿流改道是治疗膀胱癌最有效的手段，具有创伤小、康复快的优势，但切除膀胱后仍需做一小切口来完成尿流改道，手术时间较长，且费用较高，使其临床应用受到限制［20］。在并发症与控瘤效果方面，腔镜下手术与开腹手术相当［21］。在尿流改道方面，肠道原位新膀胱仍以应用回肠为主，少数应用结肠或回结肠。尽管成功的原位新膀胱术具有明显优势，但该方法操作复杂、术后并发症多，临床实际应用有限［22］。总的来说，目前回肠导管术占全部尿路改道术的80%左右，少数则做输尿管与乙状结肠吻合，利用肛门括约肌控尿的可控性尿流改道［23］。

目前关于根治术中是否清扫淋巴结及清扫淋巴结是否能改善患者预后仍存在一定争议。近年来，大样本的回顾性分析研究结果发现，根治术中清扫淋巴结可改善患者预后，为术后辅助治疗提供指导意见，但扩大淋巴结清扫对改善患者预后意义不大［24⁃25］。

2.2 围手术辅助化疗

膀胱尿路上皮癌对化疗中度敏感，临床总有效率在70%左右［26］。Bhutada 等［27］研究发现，新辅助化疗可有效改善术后患者远期生存率。分层分析发现新辅助化疗主要使局部晚期的膀胱癌（T3/T4 或区域淋巴结阳性）患者获益，对早期患者预后没有影响。由于术前分期的局限性，部分患者对化疗不敏感，新辅助化疗会导致患者错过最佳治疗时期，以及担心化疗副作用对手术结果造成影响，导致新辅助化疗在临床上无法普及。而术后辅助化疗则在逐年增加，目前已达到20%［28］。主要是针对术后病理分期为局部晚期或切缘阳性的患者。Teruo I 等［29］研究结果表明，术后辅助化疗可改善患者预后。但术后辅助化疗缺乏前瞻性随机对照研究的证据支持，因此对其确切疗效存在质疑。由于腹腔镜下根治性膀胱切除+尿流改道手术复杂、术后并发发生率高，有关术后辅助化疗的前瞻性随机对照临床研究难度非常之大，入组患者非常难，部分设计良好的多中心研究在施行多年后无法完成入组患者而终止，许多已入组的病例因术后并发症无法按研究方案的要求进行辅助化疗，导致疗效无法判断［30］。

2.3 免疫治疗

尿路上皮癌属于具有广泛突变谱的恶性肿瘤，其可能会在已广泛应用的免疫治疗中受益。基于肿瘤免疫学研究数据，截止目前，几种免疫检查点抑制剂，比如PD1、PD⁃L1 和细胞毒T 淋巴相关蛋白4 抑制剂，正在进行研究或者已经临床应用于治疗包括局部进展期或远处转移尿路上皮癌。Atezolizumab、Pembrolizumab、Nivolumab、Durvalumab 及Avelumab 5 种免疫检查点抑制剂已获得美国食品和药品监督管理局批准，作为铂类化疗失败的进展期或远处转移尿路上皮癌患者的一线或二线治疗药物［31］。且国外多项关于上述5 种免疫检查点抑制剂治疗铂类难治性进展期或远处转移尿路上皮癌患者的Ⅲ期临床试验结果均提示其疗效显著，患者相关不良反应发生率低［32］。由于免疫检查点抑制剂在治疗尿路上皮癌患者中表现出了临床有效性和安全性，为进一步增强免疫检查点抑制剂治疗膀胱尿路上皮癌的疗效和提供更加有效的阻断途径，目前几项PD⁃1/PD⁃L1 抑制剂联合化疗治疗尿路上皮癌的试验正在进行中。

3 小结与展望

早期诊断、及时有效治疗是改善膀胱尿路上皮癌患者预后的关键，通过早期诊断有利于对患者进行个体化的管理与治疗。目前缺乏对该疾病敏感性高、特异性好的检验和检查诊断方法，且目前仍缺乏统一标准，有待于进一步的临床研究。局部治疗方法有手术切除、体外放疗化疗及免疫治疗等。而有关膀胱尿路上皮癌的诊断与治疗仍存在许多技术性的问题需进一步解决。但近几十年来，经过研究者的长期努力，对膀胱尿路上皮癌发病机制有了更深的了解，不断筛选出用于临床诊断和预测膀胱尿路上皮癌复发、进展检查手段与治疗方法，从而更好地改善患者预后，提高其生存质量与远期生存率。