二烯丙基三硫醚的药理作用研究进展

肖 玲 戴 岳

中国药科大学中药学院，江苏 南京 210009

大蒜始载于《神农本草经》，为百合科葱属植物大蒜(AlliumsativumL.)的鳞茎，别名独蒜、独头蒜、胡蒜，在我国各地均有分布。《本草纲目》中记载大蒜“通五脏，达诸窍，去寒湿，辟邪饿，消痈肿”，《药性切用》卷之四中菜部有载“性味辛温，通窍辟秽，导滞杀腥”。大蒜是著名的食药同源植物，不仅可用于平常调味、食用，还可参与中药配伍，《摘元方》中所述“蒜切片，贴足心，取效止，可治疗脑漏鼻渊”。随着研究越发深入，发现大蒜具有较强的药用价值。研究[1]表明，大蒜主要化学成分包括含硫化合物、烯丙基甲基硫化物、S-烯丙基半胱氨酸和S-烯丙基巯基半胱氨酸等)、氨基酸类、苷类和其他微量元素。

二烯丙基三硫醚(DATS)是一种油状且具有挥发性的物质，为大蒜活性成分中活性最高的有机硫化物[2]，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等药理作用，其生物主要来源为大蒜蒸馏提取物，其化学结构如图1所示。DATS的药理作用研究受到国内外学者们的广泛关注，笔者对其药理作用及药代动力学研究进展，以期促进对相关机制的研究，为新药的研发提供理论基础。

图1 DATS的化学结构

1 药理活性

1.1 抗炎作用 在炎症性肠病中，将DATS胶束颗粒喷洒在小鼠肠腔的腔室表面上，可对疾病进行靶向治疗[3]。在脂多糖(LPS)诱导的小鼠足水肿模型中，腹腔注射DATS能降低LPS诱导的IL-6，IL-10和TNF-α等促炎因子的产生，并通过下调AKT1/TGF-β激酶介导的NF-κB和MAPK信号通路来抑制炎症反应[4]。此外，DATS能够抑制LPS诱导的RAW264.7细胞中诱导型一氧化氮合酶表达和一氧化氮产生[5]。同样，在LPS诱导BV2小胶质细胞产生炎症介质方面，DATS能显著抑制LPS诱导的NO和PGE2产生，且能够通过抑制IκB-α的磷酸化来抑制NF-κB的核易位，这些研究揭示DATS的抗炎作用。

1.2 抗氧化作用 DATS已被证明是大蒜含硫化合物中最有效的抗氧化成分[6]。在阿霉素(DOX)处理大鼠后，持续8周每周1次腹腔注射DATS，能明显上调相关抗氧化酶活力及减轻DOX引起脑的氧化应激[7]。在酒精性脂肪肝大鼠模型中，Chen等[8]发现，DATS能降低模型大鼠体内ROS和MDA的水平，并提高抗氧化酶的含量，抑制脂质积累和氧化应激来保护乙醇诱导的肝损伤，改善酒精性脂肪肝。Lei等[9]证明DATS能保护内皮型一氧化氮合酶免受氧化的低密度脂蛋白(ox-LDL)侵害，发现DATS可逆转ox-LDL对细胞cGMP和NO产生的抑制作用。向晖等[10]证明DATS可改善过氧化氢所导致的晶状体浑浊和蛋白凝聚。Hsieh等[11]发现DATS靶向ROS介导的PKCδ激活进而抑制AGE诱导的心肌细胞凋亡发挥抗糖尿病的作用，表明DATS具有良好的抗氧化活性。

1.3 抗肿瘤作用 流行病学研究[12]表明，食用大蒜和洋葱等葱属蔬菜可降低癌症的发病率，这与DATS优异的抗肿瘤活性密切相关。Liu等[13]证明DATS抑制乳腺癌细胞中的MMP2/9基因表达，抑制NF-κB信号通路的活化，进而抑制癌细胞转移。Zheng等[14]用DATS处理8505C细胞，发现DATS能降低8505C细胞的生存能力，促进细胞DNA损伤标志物H2A.X的磷酸化，表明DATS能通过触发间变性甲状腺癌8505C细胞中的DNA损伤来诱导肿瘤细胞在G2/M细胞周期停滞，从而发挥其抗触发间变性甲状腺瘤的药理作用。有研究表明[15]DATS调节多种癌症标志性途径包括：抑制癌变；清除自由基；调节酶活性；抑制内质网中的蛋白质折叠；抑制癌细胞的行为，例如细胞增殖，凋亡抗性和免疫逃逸。

1.4 免疫调节作用 DATS处理黑色素瘤小鼠后[16]，体内CD8+T和树突状细胞数目明显增加，髓样抑制细胞的免疫抑制活性明显降低，T细胞的增殖得到恢复进而更好地发挥免疫监视作用。在白血病小鼠模型中，DATS可以促进WEHI-3白血病小鼠巨噬细胞吞噬作用，提高NK细胞活性和改善小鼠免疫应答反应[17]。在自身免疫性疾病方面，DATS处理类风湿性关节炎患者的成纤维样滑膜细胞(RA-FLS)，能显著降低关节炎症细胞因子的产生，降低细胞活力并诱导RA-FLS凋亡。在胶原诱导关节炎小鼠模型中，DATS显著减少胶原诱导的关节炎(CIA)小鼠炎症细胞因子的产生并通过恢复Th17和Treg细胞两者之间的平衡，发挥免疫调节作用[18]。

1.5 其他药理作用 DATS还有其他药理作用。抗菌：通过对比大蒜挥发油中四种二烯丙基硫化物对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等菌株(总共276种临床分离株)的抗菌活性，发现DATS抗菌活性最佳[19]；抗血小板聚集：DATS通过巯基反应有效抑制凝血酶，U46619和胶原蛋白诱导的血小板凝集[20]；调节脂代谢：在HFD诱导的肥胖大鼠模型中，DATS能显著恢复肝功能参数[21]。心肌保护：在高糖处理的H9c2细胞和糖尿病大鼠心脏中，CSE的表达受到抑制，心脏的保护作用减弱，DATS处理增加CSE的表达进而恢复CSE介导的心肌保护作用[22]。

2 药物代谢动力学特征

目前关于DATS的药代动力学研究比较少。在一项大鼠药代动力学研究[23]中，将10 mg剂量的DATS注入大鼠颈静脉后，DATS血浆浓度在1 min内达到5.5 μg/mL的峰值，随后在24h内稳定恢复到基线水平。采用微乳剂静脉注射技术给大鼠注射30 mg/kg DATS，3h内血浆浓度达到7.06 μg/mL的峰值[24]。在人体摄入730 μmol的DATS胶囊后，在20h左右达到最大值，烯丙基甲基硫醚是口气中的已知成分，也是OSCs的假定分解产物，其浓度也在5h左右达到最大值[25]。DATS的进一步药代动力学研究对其的开发至关重要。

3 小结与展望

DATS作为大蒜主要活性成分具有多种药理作用，相关作用机制也逐步得到阐明，有机硫化物代表DATS具有作为新药开发的潜力。但DATS具有刺激性气味，同时稳定性与生物利用度较差，限制其作为药物进一步研究与开发。可针对上述不足对DATS进行结构修饰或剂型改良[26]，以提高其稳定性与生物利用度，减少刺激性和掩盖不良气味，才能更好地服务于临床。