糖耐量异常的中西医药物治疗研究进展

王香丹，杨丽综述 高怀林审校

糖耐量异常(IGT)是指患者空腹血糖<7.0 mmol/L，7.8 mmol/L≤口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2h后血糖<11.1 mmol/L[1]。与空腹血糖受损(IFG)统称为糖尿病前期。IGT介于正常血糖状态与糖尿病之间的中间代谢状态，是一种可逆性疾病。若在此关键时机采取有效的干预措施，则可避免其发展为2型糖尿病，同时也降低了其相关并发症的发病风险。

1 IGT相关流行病学及药物治疗的必要性

糖尿病作为世界上最常见的代谢性疾病之一，已经成为严重影响全人类健康的主要公共卫生问题。据统计，2014年糖尿病相关医疗服务消费803.3亿元，占慢性病医疗资源的5%[2]。最新数据显示，我国糖尿病及糖尿病前期患病率分别高达10.9%、35.7%，全球排名第一[3]。据国际糖尿病联合会报道，2017年全球糖尿病患者估计有4.51亿人(18～99岁)，到2045年，预计将增至6.93亿人[4]。至今，全球糖尿病前期人群约2.8亿，2025年预计增长到3.96亿[5]。美国糖尿病协会(ADA)专家组预测，约70%的糖尿病前期患者最终会发展为糖尿病[6]。

IGT较IFG更为常见，IGT人群发展为糖尿病和脑血管疾病(cerebrovascular disease，CVD)的风险较IFG人群显著增加。若不进行有效干预，约90%的IGT患者会在20年内发展为2型糖尿病，其中一半患者至少发生一次心肌梗死或脑卒中事件[7]。且IGT患者还会与CVD其他危险因素聚集在一起，如高血压、血脂紊乱、肥胖等代谢性疾病，组成代谢综合征，成为心脑血管病变的重要危险因素[8]。有研究表明，对新发糖尿病患者实施严格的血糖控制比长期以来血糖控制较差的患者在预防及延缓糖尿病血管并发症方面更为有效[9]。在IGT阶段开始有效干预，可以逆转糖尿病前期的主要病理生理缺陷，同时也可以预防高血糖相关血管并发症的发展。因此，积极采取措施对IGT患者进行有效干预，对预防或延缓糖尿病的发生、降低心脑血管及微血管病变的发病率及病死率，具有重大的现实意义。目前对IGT的干预方法多样，药物治疗作为一种有效的干预手段愈发得到医生及患者的认可。

2 IGT的西医药物治疗

关于IGT的病原学发病机制尚不清楚，目前认为多基因遗传和环境因素在IGT的发病中起主要作用。主要以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍为特征[10]。因此，保护胰岛β细胞功能和减少胰岛素抵抗是延迟IGT向2型糖尿病进展的有效途径。大量数据研究表明，通过饮食和运动等生活方式干预能有效降低2型糖尿病的发病率。但通过生活方式进行干预是不可持续的，患者通常后期依从性差，最终导致体质量反弹，血糖升高。因此，药物治疗被用作增强胰岛素影响和限制IGT向2型糖尿病进展的替代方法。研究发现，药物治疗使脂肪细胞、肌肉细胞或肝细胞的胰岛素敏感性更好[11]，更能显著降低IGT向2型糖尿病的转化率。

2.1 双胍类 二甲双胍为双胍类代表药，其作用机制是通过抑制肝葡萄糖输出，改善外周组织对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用而改善糖耐量异常。预防糖尿病计划研究(Diabetes Prevention Program，DPP)显示，二甲双胍干预IGT可使其转化为糖尿病的年风险率下降38%，该研究还证明二甲双胍对年龄<60岁，BMI≥35 kg/m2，有妊娠期糖尿病史的女性患者效果更佳[12]。目前证据表明，二甲双胍是一种安全有效、可耐受的干预措施，尤其对具有较高风险的IGT和IFG患者，可以预防或延缓糖尿病的发生[13]。大量数据研究证实，二甲双胍还可以改善胰岛素抵抗、改善脂代谢、降低体质量指数、降血压及减轻2型糖尿病的高凝状态、降低CVD的发病率和病死率等。二甲双胍的常见不良反应包括轻度胃肠道反应(如腹泻、恶心、腹痛)和维生素B12缺乏[14]。因此长期服用二甲双胍的患者应考虑维生素B12的常规检测。另外二甲双胍最严重的不良反应是乳酸性酸中毒，虽极为罕见，但应引起足够重视，肾功能受损是乳酸性酸中毒的重要危险因素，故肾功能不全患者应谨慎服用二甲双胍。

2.2 α-葡萄糖苷酶抑制剂 α-葡萄糖苷酶抑制剂能竞争性抑制小肠上皮刷状缘葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶和胰腺α-淀粉酶，延缓机体对碳水化合物的吸收，从而降低餐后高血糖，其代表药物为阿卡波糖。阿卡波糖是目前国内唯一被认可用于IGT的口服降糖药，国家药物监督管理局已批准阿卡波糖用于治疗IGT餐后高血糖[15]。预防非胰岛素依赖型糖尿病研究(the study to prevent non-insulin-dependent diabetes mellitus,STOP-NIDDM)表明，阿卡波糖能将IGT人群向糖尿病转化危险性降低25%，且能显著降低IGT人群发生冠心病及心血管病变的风险[16]。宋红卫[17]对比分析二甲双胍与阿卡波糖对糖耐量异常的疗效发现，二者均能够降低血糖，但阿卡波糖降餐后血糖效果优于二甲双胍，且较二甲双胍更能有效降低2型糖尿病及心血管事件的发生率。阿卡波糖同样有胃肠道不良反应，故胃肠功能不佳者慎用。

2.3 噻唑烷二酮类 噻唑烷二酮类主要通过增加靶组织对胰岛素作用的敏感性而降低血糖。并具有改善脂代谢、改善血管内皮细胞功能、保护心血管系统等作用。代表药物有罗格列酮、吡格列酮等。REAM研究应用罗格列酮治疗IGT患者，随访3～5年发现调整生活方式配合服用罗格列酮可使糖尿病发生风险下降近2/3[18]。但此类药物常见水肿、心力衰竭、伴脂肪重新分布的体质量增加及骨折风险增加等不良反应。心功能分级Ⅱ级以上者、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5 倍及严重骨质疏松和有骨折病史者应禁用本类药物[1]。

2.4 新型降糖药物

2.4.1 GLP-1受体激动剂：试验研究表明，GLP-1受体激动剂可以改善胰岛素分泌缺陷、增加肝糖原输出、改善受损的肠促胰岛功能、增加胰高血糖素分泌、提高肌肉组织对葡萄糖的摄取及改善神经传导功能紊乱[19]。其最主要的降糖机制为直接作用于胰腺促进胰岛素释放、抑制胰高糖素的分泌、抑制胃蠕动、延缓胃排空；通过对中枢神经系的作用来抑制食欲[20]。GLP-1促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌的作用在正常或较低葡萄糖水平下较弱，主要依赖于较高葡萄糖水平，因此，GLP-1受体激动剂发生低血糖风险较低。代表药物为度拉糖肽，该药对糖尿病及心血管疾病同时具有一级预防和二级预防作用。

2.4.2 钠葡萄糖共转运蛋白抑制剂(SGLT-2i)： SGLT-2抑制剂的主要降糖机制不依赖于胰岛素，通过糖苷配基与葡萄糖竞争性结合SGLT-2蛋白，减少肾脏近曲小管对葡萄糖和钠的重吸收，使尿糖和尿钠的排出增加，从而降低血糖。SGLT-2抑制剂可降低HbA1c0.5%～1.0%，疗效与二甲双胍相当，目前主要代表药物有恩格列净、卡格列净等。研究证实，此2种药物均具有心血管获益效果[21]，且发生低血糖风险较低。目前该类药物较明确的不良反应主要是泌尿系统感染，使用时应注意。

2.5 其他药物 近些年新兴的作用于新靶点的热点药物有葡萄糖激酶激动剂、GLP/GLP-1双重受体激动剂、GLP-1/GLP/胰高血糖素三重激动剂、胰高血糖素受体拮抗剂、腺苷酸活化蛋白酶激活剂、SGLT-1/2抑制剂等[22]，均可达到降糖效果，但大多处于临床试验阶段，其心血管获益与不良反应均未得到证实。另外，随着人们对肥胖与糖尿病关系研究的深入，减肥药在临床用于治疗IGT的情况也越来越多。如代表药物奥利司他，是一种小肠脂肪酶抑制剂，可使机体对脂肪的吸收减少30%,荟萃分析表明[23],其可降低61%糖尿病的发生,并逆转72%的IGT患者恢复为正常的糖耐量。但有可能产生胃肠道急性反应、转氨酶升高等不良反应，选用时应注意。

3 IGT的中医药防治

3.1 中医对IGT的认识 根据其临床表现可将IGT归属于中医“脾瘅”范畴[24]。“脾瘅”一词，首见于《素问·奇病论》:“有病口甘者,病名为何，何以得之，岐伯曰:此五气之溢也,名为脾瘅,……此肥美之所发也,此人必数食甘美而多肥也,肥者令人热,甘者令人中满,故其气上溢,转为消渴。”明确提出“脾瘅”的病因为饮食不节，过食肥美之品，脾虚运化无力，而致内热中满，最终转为消渴。《灵枢·五变》云：“五脏皆柔弱者，善病消瘅。……怒则气上逆, 胸中蓄积, 血气逆留……转而为热, 热则消肌肤, 故为消瘅。”说明先天禀赋不足，脏腑虚弱及情志不遂，气机升降失调，津液运行紊乱，都能导致 “脾瘅”。《圣济总录》云：“脾瘅，其证口甘，久而弗治，转为消渴。”表明“脾瘅”日久不治可发展为“消渴”。

古代医家即认识到“脾瘅”为消渴病的前期，认为脾瘅的发生发展与机体的脏腑功能密切相关，脾主运化(水谷精微)、肝主疏泄(调畅情志)、肾主藏精(为先天之本)，肝、脾、肾脏腑功能失调，导致气血津液运行不畅，出现夹痰、挟湿、瘀血、热毒等病理产物。因此，治疗脾瘅首先应注重调理脏腑功能，同时兼顾气血津液的调摄。

3.2 从脏腑论治

3.2.1 从脾论治：《医门法律·消渴门》云：“消渴之患，常始于微而成于著，始于胃而极于肺肾。”说明脾胃的功能失调、运化失司是消渴病发病的关键环节，在消渴病的早期，即IGT阶段，就应注重固护脾胃。脾为后天之本，主运化水谷精微，胃肠受纳腐熟水谷，将其转化为精微物质(血糖)，若脾失健运，或脾虚湿困，或湿热蕴脾，不能将精微物质(血糖)输送至全身，即导致其在体内堆积，出现餐后血糖升高，进而发展为IGT。王旭治疗脾瘅脾虚不运者多以四君子汤为基础方，临床随证加减，临床疗效可观[25]。何泽基于 “从脾论治”的思想，运用黄连温胆汤加减治疗脾瘅湿热蕴脾证，疗效显著[26]。马秀[27]用参苓白术散加减联合二甲双胍治疗脾虚湿盛型脾瘅患者，与单用二甲双胍组比较，12周后结果表明，运用健脾利湿法联合二甲双胍治疗脾瘅，疗效优于单用二甲双胍。

3.2.2 从肝论治：《灵枢·本脏》云: “肝脆则善病消瘅易伤。”肝主疏泄，若肝气调达不舒，气机升降不畅，则可导致津液运行受阻，精微物质郁于血中，血糖升高，遂生脾瘅。黄程程等[28]认为IGT的病机主要是脾虚肝郁,痰瘀互结。以疏肝健脾为治疗大法，临床应用加味逍遥散治疗IGT，取得良好疗效。朴春丽在临床上以“清热利湿、健脾疏肝”为治疗原则，主要方剂选用大柴胡汤加减治疗脾瘅，疗效确切[29]。仝小林从“六郁”理论出发，用四逆散加减治疗肝郁气滞型脾瘅，疗效显著[30]。倪炎炎等[31]运用姜春华老师的“截断扭转四法”，应用柴胡疏肝散、柴胡枳桔汤等基础方加减治疗脾瘅肝郁气滞症，临床疗效较好。

3.2.3 从肾论治：《景岳全书·三消干渴》云: “若由真水不足，则悉属阴虚，无论上、中、下，急宜治肾，必使阴气渐充，精血渐复，则病必自愈。”肾主藏精，为先天之本，若肾精不足，五脏俱虚，易致脾瘅。且病程日久不治，亦可累及伤肾。李小可等[32]应用肾气丸类代表方治疗脾瘅，可明显改善患者糖耐量异常情况。

3.3 从气血津液论治 痰、瘀既可以是致病因素，也可以为病理产物。痰瘀日久化热，上蒸于口，发为脾瘅。叶明华[33]应用小陷胸汤加味治疗痰瘀互结证60例，效果明显。徐艳芬[34]治疗脾瘅痰阻气滞证，证见腹部肥胖, 脘腹胀满, 舌质淡红, 苔腻脉弦滑者，治以理气化痰，给予越鞠丸加减治之。艾雪等[35]从湿热论治脾瘅，总的治疗原则为清热化湿邪浊, 兼以健脾疏肝，根据临床症候，湿重于热选用甘露消毒丹，热重于湿选用竹叶石膏汤等，随证加减，取得较好临床疗效。赵清等[36]将IGT患者分为2组，均给予降压、调脂等基础治疗。另对照组单用二甲双胍降糖，观察组服用二甲双胍联合天麦消渴片降糖治疗，2组比较，12周后结果表明，观察组指标改善程度均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

《黄帝内经》云：“圣人不治已病治未病, 不治已乱治未乱”。对IGT患者进行早期干预治疗，同时也体现了中医的“治未病”思想。中医从脏腑理论出发，注重调节肝脾肾三脏，同时兼顾气血津液的调和，以达到“阴平阳秘”的状态。历代医家基于中医脾瘅理论，并不断对其总结创新，结合临床症状展开多方辨证施治，为临床防治脾瘅提供了综合有效的理论与方法指导。

4 结 语

IGT是2型糖尿病发生发展的必经阶段，也是发生心脑血管病变的重要危险因素，因此，及时早期对IGT患者进行有效干预极为重要。现代医疗方式主要有生活方式干预和药物干预。但较少有患者能够长期坚持合理的饮食与规律的生活方式，且与生活方式干预相比，药物干预更能有效改善IGT患者的胰岛功能与糖代谢状态，因此，药物干预越来越被IGT患者所接受。传统西药如二甲双胍、阿卡波糖等虽具有良好的临床疗效，但应考虑到其不良反应，患者是否耐受等。新型药物度拉糖肽、达格列净等临床效果较好，越来越得到更多临床医生的认可，但价格较高，给较多患者造成经济压力，目前临床新靶点药物应用较少，有待进一步深入研究。

中医认为，IGT(脾瘅)的主要病因为饮食不节、先天禀赋不足及情志内伤等，导致脏腑阴阳功能失调，气血津液运化失常，精微物质不能布散濡养全身，郁结于体内，久而化热，形成痰浊、湿热、淤血、热毒等病理产物，进一步损伤脏腑功能，形成恶性循环。历代医家从调整脏腑理论出发，形成了以健脾补气、清热利湿、疏肝理气、滋阴益肾、活血化瘀等为主的治疗原则，为中医临床循证治疗脾瘅提供了丰富的经验及理论基础。但中医治疗IGT仍存在一些缺陷，对很多人来说，中医辨证分型较为困难，目前仍没有统一的标准，中医药治疗也缺乏大型、随机的临床对照研究，且随访时间不确切，临床有效率评价不统一，使临床观察数据可信度低。因此，在以后的临床研究中更应该注重研究方法的科学性，推进中医疗法的规范化，提高患者对中医药治疗的接受度与认可度。