慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的研究进展

王俊仙（天津海滨人民医院感染性疾病科，天津300280）

慢性乙型肝炎即慢性乙肝是指感染乙型肝炎病毒（HBV）半年以上，肝脏发生炎症性改变的疾病，呈全球性流行，在我国病毒性肝病中80%左右为乙肝［1］。HBV感染机体后，可侵入肝细胞，部分进入细胞核内，对正链裂隙区进行修补，形成共价闭合环状DNA，并以此为模板，转录为mRNA进行复制。目前治疗慢性乙肝主要通过抗病毒为主，可分为两大类，其中干扰素包括长效与普通干扰素，易受HBV基因型影响，且对HBV DAN抑制作用较弱，因此，主要以核苷酸类似物治疗为主。核苷酸类似物口服方便，包括恩替卡韦、阿德福韦酯、拉米夫定、替诺福韦酯等，均可抑制HBV复制，延缓肝脏纤维化，延长患者生存期。

1 干扰素类

干扰素-α（IFN-α）抗病毒作用广泛，并且具有调节免疫、抗肿瘤的作用，病毒变异及耐药情况较为少见，但存在的不良反应较多。袁春旺等［2］研究表明，加用聚乙二醇IFN-α-2a的观察组患者血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg）清除率为32.50%，显著高于对照组6.30%，HBVDNA转阴率为92.50%，高于对照组55.00%。王宝丹等［3］研究中40例接受IFN-α治疗的患儿血清HBsAg转阴率为40.00%，HBV DNA转阴率为77.50%，显著高于30例接受胸腺肽治疗的10.00%、3.30%，说明IFN-α治疗慢性乙肝的疗效显著。对于年轻患者、初次抗病毒或短期有生育需求的患者，应优先考虑使用IFN-α治疗。另外，对于有条件的患者，可考虑选择聚乙二醇IFN-α-2a，该药物是在IFN-α基础上加用聚乙二醇，延长药物半衰期，在保证疗效的同时，降低注射频率。

2 核苷酸类似物

2.1 阿德福韦酯 阿德福韦酯属于单磷酸腺苷核苷酸类似物，为一线抗HBV药物，可持续抑制HBVDNA表达，减少HBV复制，达到治疗的效果。梅洪建等［4］对157例慢性乙肝患者使用阿德福韦酯治疗6年，HBeAg转阴率达91.26%，HBeAg血清学转换率达45.63%，但治疗期间血肌酐升高22例，低磷血症46例，说明阿德福韦酯治疗慢性肝炎的HBeAg转阴率、HBeAg血清学转换率均较高，但长期使用易发生低磷血症及肾功能损害。苏倩等［5］研究中，51例加用阿德福韦酯治疗的慢性乙肝患者，治疗48周时，HBV DAN转阴率为76.60%，ALT复常率为70.21%，均高于单独使用干扰素的对照组23.91%、39.13%，说明阿德福韦酯可抑制病毒复制。阿德福韦酯口服后转化为双磷酸阿德福韦，可终止HBV-DNA链的延长，终止DNA复制，同时可与脱氧腺苷三磷酸竞争，对HBV-DNA聚合酶活性起到抑制作用，但应在使用中需监测血磷、肌酐水平。

2.2 恩替卡韦 恩替卡韦属于脱氧鸟嘌呤核苷类似物，作用靶点为HBV DNA的反转录酶与聚合酶，能对病毒转录进行有效抑制，并阻断HBV DAN延伸。曹卫华等［6］研究中，对100例慢性乙肝患者使用恩替卡韦治疗48周后，HbsAg水平较治疗前降低，其中33例达检测下限，3个月以上谷丙转氨酶（Alanine transcriptase，ALT）正常者43例，说明恩替卡韦可直接抑制慢性乙肝患者HBV DNA复制。侯丽娟等［7］研究表明，80例慢性乙肝患者口服恩替卡韦48周，治疗有效率达85.00%，在治疗12周开始，患者血清HBV DAN水平呈下降趋势，说明恩替卡韦治疗慢性乙肝具有显著疗效。恩替卡韦可通过抑制病毒复制对慢性乙肝进行治疗，但过程中应注意嗜睡、疲劳、头晕等不良反应。

2.3 拉米夫定 拉米夫定对HBV抑制作用较强，进入受感染细胞内可转为为三磷酸拉米夫定，对HBV聚合酶起到抑制作用。郑建铭等［8］研究中，比较36例服用拉米夫定于恩替卡韦治疗的慢性乙肝患者的短期生存率，结果显示，拉米夫定组患者7d生存率为94.00%，恩替卡韦组为70.00%，拉米夫定组7d生存率显著高于恩替卡韦组，说明与恩替卡韦相比，使用拉米夫定治疗慢性乙肝的1周生存率更高。陈若雷等［9］对122例患者进行研究，其中加用拉米夫定的56例患者治疗48周后，血清HBV DNA转阴率达85.71%，HBeAg阳性转换率为25.00%，高于对照组69.64%、10.71%，且谷草转氨酶、ALT水平均低于对照组，说明拉米夫定能有效抑制慢性乙肝患者HBV复制，并改善肝功能。拉米夫定不仅能对前基因组RNA向负链DNA反转录进行抑制，阻断HBV复制，同时在治疗过程中可起到持续抑制作用，有利于改善患者肝功能。

2.4 替诺福韦酯 替诺福韦酯口服后可水解成替诺福韦进入细胞内，并磷酸化形成替诺福韦二磷酸，参与HBV DNA链合成，阻止DNA复制。潘家超等［10］研究表明，25例使用替诺福韦酯治疗的慢性乙肝患者，治疗48周后，HBV DNA（1.00±0.65）lg拷贝/mL显著低于使用阿德福韦酯的对照组（1.84±0.61）lg拷贝/mL，血清ALT水平（29.6±8.0）U/L低于对照组（34.3±7.2）U/L，说明替诺福韦酯治疗慢性乙肝能有效抑制HBV DNA，并降低ALT水平。姚仲彩等［11］对101例采用替诺福韦酯与55例采用恩替卡韦治疗48周的患者进行比较，ALT复常率分别为93.10%、90.90%，HBeAg转阴率分别为19.80%、12.70%，说明替诺福韦酯治疗慢性乙肝的效果与恩替卡韦相似，均能有效抑制病毒复制。替诺福韦酯对HBV逆转录酶活性具有抑制作用，形成替诺福韦二磷酸后，由于其缺乏3’-OH基团，因此可对病毒DNA延长起到阻断作用，从而抑制病毒复制，但由于该药物需经肾小球排泄，因此在使用时，应评估患者肾功能，根据肾功能情况决定给药量，并在治疗过程中监测患者肾功能指标。

3 联合用药

对于干扰素治疗应答不佳的慢性乙肝患者，可考虑联合核苷酸类似物，如慢性乙肝患者HBeAg阳性，经IFN-α单独治疗24周时，HBsAg定量≥20000U/ml，或HBeAg效价≥100PEIU/mL，则可考虑联合阿德福韦酯、恩替卡韦或替比夫定治疗；对于单用核苷酸类似物效果不佳的患者，也可考虑联合IFN-α使用［12］。另外，对于失代偿期肝硬化或基线HBV DNA较高者，可考虑核苷酸类似物之间联合使用，选择药物的原则以耐药位点不重叠为主，如阿德福韦酯联合替比夫定、阿德福韦酯联合拉米夫定等。

4 小结

慢性乙肝的治疗主要是通过抑制HBV，延缓疾病进展。抗病毒药物中IFN-α及核苷酸类似物均可稳定患者病情，延缓患者肝硬化进程，但均存在一定局限性，比如病毒性应答、病毒耐药等，尤其是耐药变异后会对前期治疗效果造成抵消作用。对于选择干扰素治疗的患者，注射治疗时间较长，且药物保存要求严格，易造成生活不便；而核苷酸类似物给药方便，患者耐受性与依从性均较好，但对于肝肾功能异常、儿童等特殊患者，治疗安全性仍需进一步探究。