粪菌移植技术的医学伦理问题思考*

徐浩杰 王 璐 王诗童 陈思懿 李 飞 赵丽丹

粪菌移植(Fecal microbiota transplantation,FMT)[1]作为一种将健康供者粪便中的功能菌群移植到患者胃肠道内，以重建患者体内菌群的新技术，在近二十年来发展尤其迅速。现代医学应用FMT治疗疾病的历史可追溯至1958年Eiseman等使用健康人粪菌对4名艰难梭菌感染(clostridium difficile infection，CDI)患者进行灌肠治疗，其中3位患者得到康复[2]。

伴随经济的发展、卫生条件的改善、抗生素的广泛使用和饮食习惯的变更，人类疾病谱发生重大的改变，感染性疾病显著减少，而代谢性疾病和过敏/免疫性疾病显著增多。随着测序技术的发展，近二三十年间关于肠道菌群的研究论文呈井喷式增长，科学家指出人类肠道内数目庞大的菌群活跃地参与人体的代谢和免疫过程，与人体交互作用密切，参与人类健康和疾病的发生发展；而人体和动物实验也证实多种疾病状态下存在肠道菌群的紊乱。因此恢复肠道菌群稳态，重建健康菌群对于维系人类健康、改善疾病状态可能具有重要意义，而FMT作为重塑肠道菌群的一种治疗方式受到关注，针对其在多种疾病(如炎症性肠病、糖尿病、多发性硬化、肥胖、自身免疫病等)中的治疗作用正在广泛开展相关基础和临床研究，由此也引发我们对这一技术涉及的伦理问题的深入思考。

1 FMT及其存在的伦理问题

1.1 FMT临床应用现状

2013年Van Nood等[3]通过随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)证明FMT治疗CDI疗效显著优于万古霉素治疗组。同年,该疗法被列入CDI治疗指南[4]。1989年，Bennet等[5]报道通过FMT成功治疗1例溃疡性结肠炎患者。同年，Borody等[6]借助结肠镜进行FMT以治疗慢性便秘、炎症性肠病等疾病。2017年Paramsothy等[7]通过RCT证明FMT对溃疡性结肠炎患者疗效优于安慰剂组。在其他消化系统疾病中，FMT也显示出一定治疗潜能，如Philips等[8]报道通过FMT治疗1例类固醇无应答的重度酒精性肝炎患者。2016年，有学者发现FMT可改变肠易激综合征患者的小肠和大肠内分泌细胞密度[9]。应用FMT治疗CDI在美国和英国已被写入治疗指南[4, 10]。美国胃肠病学会2013年在艰难梭菌感染的治疗指南中提到，对复发性CDI(反复发作3次以上及治疗8周内复发)患者，推荐应用FMT方法予以治疗；英国胃肠病学会和医疗保健感染学会在认可美国胃肠病学会对于复发性CDI患者进行FMT治疗的同时，进一步指出初始FMT失败后的患者仍推荐再次进行FMT治疗，同时，进一步指出FMT后至少需随访8周。两项指南均指出，有关FMT用于除复发性CDI以外疾病治疗效果的证据尚不充分。并且两项指南关于移植所需供、受体因素、移植准备相关因素、移植相关因素等未作进一步讨论。

除消化系统疾病外，FMT在多个医学专业领域中显示出潜在治疗价值，2018年，Biehl等[11]报道FMT治愈1例肾移植受者复发性尿路感染。2020年，Chinna Meyyappan等[12]对8例FMT抑郁症治疗相关RCT进行Meta分析，发现FMT具有使患者精神症状得以缓解的效果。2021年，Rinott等[13]通过收集90例肥胖和血脂异常患者减肥期粪便样本并进行自体FMT，该RCT表明FMT对减轻体重及血脂也具有作用。FMT在肿瘤治疗领域也取得一定进展，2021年，Davar等[14]通过FMT联合抗PD-1药物治疗难治性黑色素瘤患者，发现可以在一定程度上克服PD-1的耐药性。此外，FMT对治疗癌症相关并发症也有积极作用，如2020年Ding等[15]证明FMT具有改善慢性放射性肠炎患者的肠道症状和黏膜损伤的效果。2020年，Zeng等[16]报道1例FMT改善甲氨蝶呤耐药的类风湿关节炎的病例，提示FMT在风湿性疾病治疗中或许也具有一定效果。

然而，FMT技术在临床应用过程中同时也涌现出诸多问题，本文以该技术在临床应用中面临的伦理问题为例，并尝试提出一些解决之策，以期为新技术在临床中的应用带来新的伦理学思考。

1.2 FMT临床应用中的伦理问题

虽然前述中已提到FMT作为治疗CDI的重要手段被美、英两国写入临床指南，但作为一种新兴治疗手段以及在多种其他疾病中尚处于临床实验阶段的治疗方法，目前临床医生及科研人员对FMT的作用机理及治疗效果的认识依然十分有限，对FMT的决策、治疗、评价、安全性等方面均处于尚在研究的阶段，缺乏明确、统一、可推广的标准化流程，而仅为建议和共识，这些不足导致其在临床实践过程中存在一定安全隐患。2019年美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)发布公告，指出2例免疫功能低下患者在接受FMT后出现多重耐药菌感染，1例死亡，警告FMT存在风险，应严格筛选供者和受者，规范化移植细节和流程[17]。尽管肠道为带菌状态，FMT操作相对简单安全，但研究者的轻率与盲从、流程的简化和忽略、操作不规范以及对风险的评估和预判不足均会增加这一突破性技术的不安全因素从而限制其应用。因此，本文提出FMT面临的“知情同意的困境”“较难实现患者利益最大化”“安全隐患”和“粪菌资源分配稀缺”等四项伦理困境。

1.2.1 知情同意的困境

由于肠道菌群个体变异大，作为一种新技术，FMT作用机理尚未完全阐明，且未经过反复验证，其疗效和安全性仍存在较多不确定性。人类目前所掌握的相关知识尚不全面，即使是相关的研究人员，对粪菌的认识也受限于目前的发展水平而存在缺陷。人类的肠道菌群与人体共生共同进化数十万年，其数目之庞大远超过人体自身细胞，被称为人体的第二基因组[18]，甚至将之视为人体的一个器官[19]。菌群与人体的交互作用复杂而密切，并受到外界环境的多重影响，不同个体之间、同一个体不同生长阶段、接受的药物和食物、居住环境的变迁均可影响肠道菌群的变化，肠道菌落之间也存在互养和互斥的关系，要完全解析清楚其与人体之间的交互作用极为困难。不同供者或在不同疾病状态下效应及机制可能不同。这就导致在对患者宣教并解答研究相关的理论基础时存在较大困难；另一方面，大多数患者对于接受“粪便”的治疗可能会存在一定的抗拒心理和抵触情绪，从患者角度很难把粪便这种“废物式的排泄物”看作一种治疗疾病的药物或手段，更遑论将之视为一种新科技疗法。因此较之临床中的其他干预措施，FMT在对患者知情同意时存在较大困难。

1.2.2 较难实现患者利益最大化

针对由抗生素滥用所产生的耐药菌感染等问题，FMT不失为一种快速起效、相对经济合理的治疗手段，但是由于治疗原理、作用机制等尚未明确，以及治疗过程中的缺乏规范和经验，目前不被作为首选干预措施使用。因此，现实情况中更多的是患者在尝试了所有可能的治疗方案仍无效后，才勉强愿意接受FMT作为“最后一根救命稻草”治疗[20]，对于一些原本早期采用FMT可能取得更好治疗效果的疾病可能会延误最佳时机，错过了窗口治疗，没能实现患者利益的最大化。另一方面，在一些疗效尚未确定的疾病中，出于学术利益或猎奇/侥幸心理，放弃目前相对有效的治疗方法，选择FMT，也同样可能造成病情延误，而对患者带来不利影响。

1.2.3 安全隐患

缺乏指南规定和行政条例规范，而仅为专家共识和建议。适合某种疾病的有效粪菌组成也亦不清晰。对粪菌如何进行质控，以及从采集运输保存到植入这一系列操作中的时间节点和技术规范都还缺乏行之有效的监管和广泛认可的规定。这就导致FMT存在一定的安全隐患[21]。2019年的2例FMT后重症感染患者就为这种隐患敲响了警钟。进行FMT治疗有可能给患者身体、心理、精神等带来一些不可逆的改变，除了“吃粪”带来的心理阴影，更有研究证实，发现移植菌群可能会导致宿主神经递质(如血清素)紊乱[22]。另一方面，由于技术简单，一些获取了这一技术片面信息的患者可能会盲目尝试FMT甚至自行制备粪菌胶囊进行移植操作(如肥胖患者可能会尝试移植瘦者粪便来进行减肥)，从而带来较大的安全隐患；且由于相关部门对这一新技术尚缺乏完善的监管措施，而益生菌面临的巨大市场效益可能会吸引资本注入，从而导致应用过程中的乱象。同时，FMT应该作为一种药物还是作为一种操作技术手段来进行监管目前也还存在争议。美国FDA提出将其视为一种未经批准上市的药物加以监管，但临床医师及科研人员并不认可此概念，因为很难将其作为一种组成成分明确、作用机制清晰的药物在临床中加以使用[23]。有学者提出将肠道菌群视作人体中的一种器官，并将FMT操作视作一种移植[19]。但总体而言，学界对其供者、受者、具体操作方式、粪菌保藏方法等[24-25]尚未达成共识，其在临床应用中的规范性仍存在严重缺失，盲目推广使用可能会给患者带来未知的伤害。

1.2.4 粪菌资源分配稀缺

目前我国FMT的菌群主要依靠自2015年成立的非营利组织“中华粪菌库”提供，实施救援性治疗。粪菌库对供体入选的要求较高，具有生理、病理、心理、环境等多维标准的限制，但是即使是如此严格的筛选，供体最终的合格率仍然很低，能够被使用的资源数量较少，自中华粪菌库成立以来全国范围内尚且只进行了4 000例病例研究(http://fmtbank.org/)。再加之前文提到的FMT机制不清晰、部分医生不信任等原因，国内目前普遍对粪菌的研究处于初级阶段，暂未实现产业化，不具备大规模生产粪菌胶囊等治疗药物的条件，使得FMT难以在各医院广泛开展实施，从而实现及时供给患者治疗的目的，救治可及性较低。且由于缺乏相关的监管法律，在临床上FMT一般只允许被应用于CDI患者的治疗，其他如炎症性肠病、便秘、糖尿病、肝性脑病、胃肠道肿瘤、放射性胃肠炎、类风湿关节炎等疾病，均只停留在临床试验阶段，患者实际能接触到的粪菌较少，国人对粪便捐赠存在一定疑虑，观望多，捐赠少；而部分出于报酬或补偿的目的捐赠粪便，可能在病史提供方面存在轻视和隐瞒，另外在界定“健康供者”方面的严格条例(如饮食习惯、个人嗜好、用药史、性生活史等)可能使得捐赠者望而却步，或很难找到合格的健康者。以上原因都造成了当前所能分配的粪菌资源相对较为稀缺。

2 新技术推广中需考虑的伦理原则及有关思考

随着医学的发展及人们认识水平的提高，临床上不断涌现出类似FMT的新技术指导人们更有效地治疗当前所面临的疾病。但新技术涌现的过程中，也伴随着诸多伦理问题，冲击着人们的认知。本文在吸收前述FMT伦理相关问题的基础上，现对新技术推广过程中可能面临的问题，在伦理原则上提出以下思考与建议。

2.1 尊重自主原则

新技术应用中必须兼顾人们的内心情感，尊重患者的自主选择。在临床实践与医学研究中，尊重自主原则主要体现为知情同意，以维护患者利益。“尊重一个自主者，意味着最低限度是要承认这个人有权持有自己的观点、做出选择以及根据自己的个人价值和信念采取行动，并要求不干涉他人的私人事务”[26]64。

在FMT的例证中，因医务工作者自身对其作用机制等尚未完全明确，故在围绕其对患者进行解释说明时也存在一定困难，难以建立起患者对其真正意义上的知情同意。故而医务人员在对患者进行治疗前谈话时，应当在现有认知内，尽可能详实地对FMT治疗可能带来的风险及获益加以完全解释，尽可能地完善患者对新技术的知情同意。患者知情同意的实现，一方面依靠其在接受相应治疗时的疗效，一方面依赖于医务工作者对其准确、详实的介绍。

此外，目前临床实践中已有使用机器制备粪菌的尝试，且RCT及动物实验结果证明其疗效优于手工制备[20]，相信随着机器制备操作方法的改进，无色、无臭、更加能为操作人员所接受的制备方法的出现，无论是患者还是粪菌制备人员，都能在FMT操作过程中获得被尊重、关怀的感受。因此，在新技术的推广过程中，关注患者及医务人员的内心情感，有利于推广其在临床上的应用。

2.2 有利原则

新技术的应用，必须以为患者谋福益为根本目的。“有利原则是指为增进他人利益而行动的道德义务，道德不仅要求我们自主待人和避免伤害他人，而且要求我们增进他人福利”[26]166。有利原则属于积极义务的范畴，意味着行动者除了消极上不伤害、不冒犯、不剥夺他人权益外，还应该主动地为了维护他人的利益而行动，努力增进他人的福祉。

在FMT的例证中，为更好地维护患者健康、增强FMT治疗的有效性，在进行临床试验过程中，应不断积累病例进行研究，注重完整记录病情进展过程以及收集临床数据，并结合体外研究和动物实验更好地解析机制，以更好地了解FMT的治疗机理及其适用范围，使其早日在临床中得到更加规范的应用，以减轻患者病痛。

考虑到人们认知上的局限性，难以在新技术涌现之初，就制定出一套完备的应对方案。因此，医务工作者需在恪守学界共守的研究伦理的同时，对新技术的应用情况进行密切监控，及时发现其在临床实践中可能存在的问题并将之反馈给医院管理者、医学伦理学家及法学家，采纳专业意见。同时各界应合作围绕临床医生所提出的实际问题，积极展开思索，以期尽快制定出一套有效的监管规范以对操作过程加以约束，努力保障患者健康。

同时，“粪”字多被认为不雅，长期患病本身已使患者蒙受了一定病耻感，接受他人粪菌在情感上较之其他治疗操作更使人难以接受。且粪菌在制备过程中不论是选用手工方法[25]还是机械方法[27]，粪便本身带来的嗅觉及视觉冲击均给粪菌制备人员的情感造成一定伤害，当前临床尚不存在任何一种操作方法能实现无色、无臭的制备粪菌以较好地满足人们的需求。因此，为顾及患者使用感受、贴合菌群来源实际，将粪菌更名为“肠菌”似乎更为准确和优雅。将FMT修改为肠菌移植(gut microbiota transplantation,GMT)或菌群移植(microbiota transplantation,MT)既是对其科学本质的回归，也是医学伦理中有利原则的具体体现。

2.3 不伤害原则

新技术必须具有安全性，在“不伤害”的前提下发展。“不伤害”是生命伦理四项基本原则之一。“不伤害原则确立了不伤害他人的义务，即不得作恶或施害。一般而言，不伤害义务比有利义务更严格”[26]114。

出于对患者生命健康安全的考量，现有指南亦提出应对粪菌供者进行严格筛选，力求其不存在感染性疾病、精神疾病等。同时，对受者亦作出一定限制，罹患不可逆性疾病，免疫功能缺陷、肠道屏障功能严重受损，难以承受FMT操作者，作为移植禁忌，不予移植[24-25]。即使符合移植条件者，也需在伦理委员会指导下对患者进行全面的风险获益评估，以尽可能地避免移植可能带来的不明原因的风险，尽可能地降低可能对患者造成的伤害[24]。同时，对粪菌制备中的实验室条件严加监测，取缔不具备资质的操作人员、取消不符合条件的实验室。上述限制条件虽仍待进一步精确，但在人们现有认知水平之下，已努力为患者安全提供最大保障。此外，要想获得对FMT更多了解，也要积极从其临床实践中汲取经验。认真观察每一例接受FMT治疗后的患者的各项生命指征及实验室指标，及时发现其中存在的问题并尝试解决，以保证每一位患者的生命安全。

在新技术的推广过程中必须保证所推广技术之安全性，确保其经历过严格的三期临床试验，方考虑在临床中加以应用或推广。如遇特殊情况急需在临床上开展应用，也需在充分向患者及家属告知治疗可能带来的风险，经患者及家属知情同意之后，方才考虑应用。并在应用过程中，严密监测患者的各项生命指标，努力保障患者安全。在严密的监测之下，以不伤害患者为前提，展开对新技术的应用。

2.4 公平公正原则

新技术的应用及推广应严守科学规范，根据患者病情合理做出分配。根据公正原则，拥有一个有效要求的人，就拥有一个权利，因而应当得到某种东西。“只要人们因为特定才能(如效率高)或特定环境(如遭到他人行为的伤害)而应获得利益或承担负担，就需要公正标准。因此，不公正就是指否决人们有权获得的利益或不公平分配负担的错误行为或不作为”[26]229。

面对医疗资源供不应求、新技术应用稀缺等资源分配问题，应加强医学科普、积极构建粪菌库、粪菌银行等储备、调动措施，同时加快推动异地救助等的实施。科技进步为疾病治愈带来了新的可能，新技术的出现在一定程度上推动着医学的发展，但应当建构在科学循证的基础上。积极寻找临床试验中的各项证据，及时明确其机制、疗效，尽早将其纳入严格的监督、管理体制之下，以实现对其更加公平公正的分配。

3 结语

作为一项在实际治疗中取得一定疗效的技术，FMT在临床应用中具有前景，但在其实际临床应用中，也暴露出诸多伦理相关问题。这些，都有待广大医务工作者，从患者实际利益出发，进一步做出科学、规范、富有情感的审视。集贤集智集识求科学正途，为医为国为民谋人道福祉。与伦理学相关学者配合，把握医学伦理学基本原则，努力完善相应监管机制、早日建起有效监督，切实应用好此项技术。同时，从中汲取经验教训，以更好地实现新技术的应用。新知识不断产生，旧“常识”时常被打破。保持谦逊的学习态度和持久的学习热忱，以积极的态度对待新技术，既要避免陈旧的认知拖累新技术的出现、推广和完善，也要避免对新技术的过分追求对患者生命健康造成新的危害。善加利用新技术，使之更好地为人类生命健康服务，这也更加符合医学对新技术的期望。

(感谢中国医学科学院/北京协和医学院人文和社会科学学院张迪老师对本文伦理学部分所作出的建议。)