近红外光学脑成像技术应用于人工耳蜗植入者中枢可塑性研究的进展

刘昊天 刘玉和

人工耳蜗植入(cochlear implant，CI)为目前有效解决重度、极重度感音神经性聋的最主要手段，但是人工耳蜗植入术后个体康复效果也差异巨大[1]。其影响因素复杂，相关机制不清，目前的研究无法对其作出全面完美的解释和预测[2～4]。大多数患者需要数月甚至数年的康复训练才能达到最大的感知性能[5]，提示听觉皮层发育与可塑性可能是患者植入术后效果的关键因素。

功能神经成像可以对听觉皮层重塑变化进行追踪性评估，但目前人工耳蜗术后中枢发育与可塑性研究手段有限。功能性近红外光学脑成像(functional near-infrared spectroscopy,fNIRS)作为一种新兴的技术，在人工听觉植入群体中能提供非侵入性、可兼容人工耳蜗植入体、兼具时间与空间定位观察特性的技术手段，可以在婴幼儿及儿童中安全重复使用，可追踪性绘制听障儿童人工耳蜗植入术后中枢皮层发育与重塑的轨迹，从而为探讨人工耳蜗植入术后效果差异的相关机制提供神经生物学证据，结合其他评估手段形成多模态，有望为人工耳蜗植入患者的术后综合评估提供一种新的观察模式。本文对近红外光学脑成像技术在人工耳蜗植入者中枢可塑性研究的应用进展进行综述，以提高临床医师对此的认识。

1 听觉皮质可塑性

神经可塑性可以分为自适应可塑性和跨模态可塑性两种。中枢皮层自适应可塑性是中枢皮层适应外界对应的感觉刺激而不断发育的过程，是皮层对外界刺激的正常发育成熟反应，如婴幼儿听觉皮层受到声音刺激，促进听觉皮层的发育。当某一感觉刺激被剥夺后，其它感觉刺激会侵占被剥夺感觉刺激的相应中枢皮层，表现出跨模态可塑性。如听觉剥夺后，视觉刺激侵占听觉皮层，出现跨模式重组。跨膜态重塑可能对人工耳蜗植入后听觉皮层的适应性重塑不利。听障患者人工耳蜗植入后，听觉皮层和其他脑区需要进行重塑，以适应人工耳蜗植入后所提供的听觉刺激。Petersen等[5]曾用正电子发射断层扫描(PET) 纵向研究观察人工耳蜗植入对听觉系统随时间的适应性重塑，发现语后聋患者在植入后进行言语感知时，PET显示布洛卡区被激活，同时伴随着语言感知能力增强。Rouger等[6]发现人工耳蜗植入患者语音阅读时布洛卡区的激活随植入时间的延长而增强。

在听觉皮层具有自适应可塑性发育的前提下，足够的听觉刺激到达听觉皮层使听功能不断发展是听障患者听觉康复的最重要理论基础之一。因此追踪听障患者人工耳蜗植入后听觉皮层的发育与重塑过程尤为重要。由于婴幼儿听觉皮层自适应可塑性和人工耳蜗植入的特殊性，有必要探寻一种具有安全性、可兼容性以及皮层时间与空间分辨能力较好的神经成像技术手段以研究中枢皮层的可塑性。

2 近红外光学脑成像

神经成像(neuroimaging)泛指能够直接或间接对神经系统(主要是脑)的功能、结构、生物特性等进行成像并解读的一大类影像技术。按照成像观察的目的不同，神经成像大致可分为结构成像和功能成像。

功能性近红外光学脑成像(fNIRS)本质上是一种光学-代谢神经成像技术：它使用近红外光谱(near infrared,NIR)检测相应脑区血流量的变化，fNIRS的目的是量化近红外光穿过的组织两种血红蛋白发色团的浓度[7,8],可以使用朗博-比尔定律(Lambert-Beer law)来推算其大致数值,作为神经激活及后续神经电活动的间接解读标准。人体组织优先吸收可见光谱中的光，而对近红外光(NIR)波长(650～1 000 nm)中的光线相对透明,因此，近红外光可穿透表面生物层，从而能够采集较深的组织结构的血流变化信息，这意味着fNIRS可以有效地探测成人大脑。近红外设备自颅骨表面开始计算，根据记录的原理不同分类，目前主要有三种类别的近红外光学脑成像仪器技术可供选择，分别是连续波(continuous wave，CW)、时间域(time domain,TD)和频域(frequency domain,FD)光成像设备，其近红外光照射方式有所不同，探测延伸长度可达1.5～2 cm，而采用新型激光光源的设备探测延伸长度可达2～3 cm，满足皮层及浅中枢层面的科研精度所需(strangman等，2006)。

早在1977年，美国哥伦比亚大学Jobsis等通过使用自制的近红外设备照射经过麻醉后的猫大脑，观察到了近红外光线可以记录大脑相关区域的皮层血流变化的现象。1993年日本的田村仁等[9]将近红外光学成像技术运用于正常人的脑血流变化观察。随后近红外技术迅速发展，特别是在精神分裂症、抑郁症、焦虑症及癫痫患者的检查中占据重要地位[10]，SCI检索所收录的相关文献数量每3.5年就会增加一倍，成为新的神经功能成像研究热点。作为一种非侵入性脑成像方式，fNIRS已被证实是研究听觉植入人群的可靠技术手段。Crosson等[11]综述了fNIRS作为一种功能神经成像技术在中枢神经系统疾病康复中的应用。最近的研究已逐步涉及人工耳蜗植入者的术后康复效果评估，如2015年Dewey等[12]利用fNIRS研究听觉剥夺后听觉皮层的跨模态可塑性，2017年Chen等[13]利用fNIRS与脑电记录结合研究人工耳蜗植入后视觉适应性，2019年Bortfeld等[14]采用fNIRS技术在人工耳蜗植入儿童和成人中评估语言识别和加工过程等。

3 近红外光学脑成像技术在听觉植入领域的应用及优缺点

随着人工耳蜗植入及相关中枢发育与重塑研究的开展，近年来各种神经功能成像技术逐步在听觉中枢研究领域展开应用。1996年Cox等首先使用脑电图技术对人工耳蜗植入者进行评估，并提出了一些关于功能神经成像听觉评估的基本原则：①评估手段应当简便易行，以非侵入性检查为最佳；②评估手段应与听觉刺激材料有良好兼容性；③评估手段应能较准确地反映听觉能力的变化发展，有效性可以被其他手段所确认。

从技术方法的探究角度，2010年美国波士顿儿童医院的Sevy等[15]报道使用一个自制的较为简易的四通道检测设备对5例植入人工耳蜗后的患儿及5例听觉正常儿童进行了检查，世界范围内首次证实了不同组别间检查结果的差异性以及近红外脑成像技术用于人工耳蜗植入儿童检查的安全性及可行性。2014年Pollonini等[16]使用复杂的定制140通道设备对9例人工耳蜗植入患者进行了测试，获得了更为精确的试验数据，第一次绘制出脑激活地形图，并进一步验证了该技术在目标人群中使用的有效性，确定了fNIRS是一种可以安全重复使用的非侵入性神经影像学方法；他们进一步研究发现，语后聋CI者fNIRS皮层激活数据与术后语言感知能力相关[17]。Anderson等[18]运用近红外技术研究人工耳蜗植入儿童在听觉康复过程中的跨模态重组，首次将视觉捕捉信息与近红外结果相结合，指出多种感官采集数据联合分析可以有效提高康复效果观察的准确性。他的另一项研究同样提出了术前进行fNIRS脑成像检查，通过观察特定脑区的激活情况，有助于预测CI后的效果[19]。Stropahl等[20]使用近红外技术研究人工耳蜗植入儿童时首次加入了较为完整的言语测听实验并进行了为期一周的追踪，指出人工耳蜗植入儿童的听觉能力在开机后一周内即有指数级的上升趋势，该时间段是观察的重要时间窗口；该研究第一次较好地结合了传统听力学检查手段，具有重要意义。Olds等[17]运用该技术以人工耳蜗植入患者为目标群体进行研究，首次将语前聋患者与语后聋患者相区别，结合fMRI检查结果，指出，外侧颞叶和颞上回为脑皮层听觉处理的解剖基础，但其他脑区也参与声音与言语信号的加工识别。Armony等[21]运用fNIRS技术揭示了右侧颞叶前部STG音乐感受区域的存在，这一区域对音乐声的反应强于普通声音，主要参与高阶音乐分析，如提取旋律、分离不同乐器声等特异信息，为该区域存在“音乐偏爱性”神经元提供了强有力的支持。Chen等[22]利用fNIRS探讨了耳聋患者CI后的神经可塑性，发现人工耳蜗植入并不能完全逆转听力损失对中枢皮层的影响，听力损失恢复后，视觉皮层也有神经重组来支持语言识别。2017年Chen等[13]的另一项研究结合了脑电图和fNIRS两种记录方式，以实现对人类大脑功能的信息补充。Lassaletta等(2008)报道听神经病变导致的相关区域的皮层不激活或者损伤可干扰音调辨别而不影响节奏表现，可能是人工耳蜗植入者普遍反映音乐欣赏较为困难、声音细节丢失较多的原因，从另一个角度解释了不同人工耳蜗植入者之间由于存在基础疾病导致的手术效果差异。2018年Basura等[23]运用该技术首次以人工耳蜗植入患者为对照组研究耳鸣在皮层层面的发生机制，结果表明脑功能区的功能剥夺侵占和机制紊乱也可能是引起耳鸣的原因之一。综上所述，大量运用fNIRS进行的方法学研究和科学问题的探讨都表明fNIRS是一种在听觉植入领域中实用、安全、可靠的技术手段，可以合理运用该技术展开科学研究及临床试验。

与其他技术相比，fNIRS在听觉植入研究领域具有几个明显的优势：①该技术的无创光学性质与人工耳蜗植入体完美兼容;②fNIRS不会使受试患者受到辐射,因此，检查的次数理论上不受限制，可以通过纵向研究进行追踪评估;③fNIRS适合婴幼儿,检查时不需要完全镇静或限制活动，过程安静；④fNIRS设备使用新开发的轻质玻璃纤维光纤帽，重量轻，佩戴舒适，可根据各种头位及颅型进行调节[24];⑤常用的fNIRS设备便携性高，并允许在各种环境中进行检查;⑥fNIRS设备成本低廉。

但fNIRS技术存在以下缺点：①目前的技术条件下fNIRS只能探测皮层及皮层下约1.5～3 cm的深度，不具备观察全脑的能力;②记录结果的时滞现象,由于人体代谢本身的变化过程需要一定时间，所以记录的代谢信号实际上根据设备不同为2～6 s之前产生的，这点需要注意；③fNIRS技术需要将脑源信号与脑外组织信号分开，否则无法获得准确的数据。例如，头部皮肤、肌肉内的血量变化及呼吸、心跳的杂音在fNIRS记录中会产生噪声；④如同其它神经成像方式一样，fNIRS不可避免地存在运动伪迹，且通常年幼的孩子运动伪迹更明显；⑤fNIRS检查缺乏国际通用的标准数据分析方法，结果解读较为困难[25]。尽管存在上述局限性，但fNIRS仍是一种用于听力学研究尤其是婴幼儿人工耳蜗植入者很有吸引力的神经成像方式。

总之，与其他功能神经成像手段相比，fNIRS具有较高的时间分辨率和较好的空间分辨率，同时操作简便安全，成本低廉，在人工耳蜗植入术后评估领域是一种有效合理的新兴检测手段，可在听力障碍人群植入人工耳蜗前后的追踪评估中常规使用；若辅以其他神经成像手段可以建立一套新的评估模式，可以与主观听觉言语检查、电生理检查结果相映证，具有很好的应用前景。

4 总结与展望

人工耳蜗是目前是唯一成功的脑机接口，这种成功的内在机制有赖于听觉恢复后听觉皮层自适应可塑性和跨模态可塑性能力，然而相关认知却十分有限。对于人工耳蜗植入患者而言神经功能成像的各项评估方法是手段不是目的，研究人工耳蜗植入后中枢皮层的发育与重塑过程有助于术后康复指导。fNIRS作为非侵入性神经功能成像技术，是备受瞩目的解决方案之一。其广泛应用将加深人们对听力损失后皮质重塑的理解，通过评估听觉剥夺大脑重塑能力，进而为人工耳蜗植入前效果预测及植入术后编程方案制定与康复策略选择提供帮助。随着国家精准医疗战略及脑科学计划的提出和逐步实施，利用中枢皮层监测可塑性以便针对个体差异指导调机和调整康复方案，以实现人工耳蜗植入者个性化服务，达到全社会综合效益的最大化。