肝动脉化疗栓塞术治疗原发性进展性肝细胞癌新进展

谷 涛，于经瀛

国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究所 北京医院放射科，北京100730

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是我国最常见的恶性肿瘤之一，患病率居肿瘤第4位，病死率居肿瘤第2位[1]。我国HCC主要病因包括乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)、黄曲霉毒素、蓝藻毒素、吸烟、饮酒、肥胖、糖尿病和代谢综合征等[2]。其中慢性HBV感染是我国HCC最主要的病因，约85%的HCC患者为HBV感染携带者[3]。HCC好发于

男性，男女比例约为3.5∶1，癌细胞分化程度不同[4]，5年相对总生存率仅为12.1%[5]，因此选择合理有效的治疗手段尤为重要。

HCC的治疗主要分为两类：一类是以肿瘤治愈为目的的根治性方法，包括外科手术治疗(如肝切除术和肝移植)、消融治疗(如化学消融、冷冻消融、热消融)和不可逆电穿孔；另一类是以控制肿瘤生长、延长有质量的生存期为目的的姑息性治疗方法，包括经动脉导管的局部栓塞治疗[如最常用的经动脉导管化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)和放疗栓塞术(transarterial radioembolization，TARE)]、立体定向放疗术及药物系统性治疗[6- 8]。

目前TACE是HCC常用的非开腹或腹腔镜手术治疗方法之一，已成为权威指南——巴塞罗那肝癌临床分期系统(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)中期(B期)肝癌的标准治疗策略[9- 10]。TACE通过栓塞肿瘤供血动脉使其缺血坏死从而达到治疗目的。部分栓塞剂如碘化油可与化疗药物制成混悬液进行栓塞治疗，以延长化疗药物在肿瘤内的释放时间，达到协同抗肿瘤效果。TACE治疗HCC的优点在于选择性置入导管于HCC供血动脉，注入高浓度细胞毒性药物至血供丰富的HCC病灶，从而减少药物对正常肝细胞的损害。此外，栓塞剂与化疗药物结合也有利于降低HCC患者全身药物浓度，降低药物毒性。但HCC病灶常伴有肝内动静脉瘘、病灶血供不丰富或栓塞供血动脉后病灶周围血管侧支循环再生等，导致 HCC患者经TACE治疗后肿瘤完全坏死率及生存率相对较低，因此亟需对现有TACE治疗方法进行补充和改良。本文对TACE治疗原发性进展性HCC的最新技术、治疗策略及未来发展方向进行综述，以期为临床决策提供指导。

1 新型栓塞材料

新型栓塞材料是近年研究的热点之一，其中药物洗脱微球(drug-eluting beads，DEB)具有栓塞和载药的特性，是潜在的优良化疗栓塞材料。DEB是一种高吸收性聚乙烯醇微球，可在栓塞的肿瘤供血动脉中以受控的方式在数天内缓慢释放以磺酸酯酶键聚合的细胞毒性药物。目前，DEB最常用的细胞毒性药物是阿霉素和伊立替康。与单纯TACE相比，DEB-TACE具有细胞毒性药物更有效的药代动力学及较低的药物峰值血浆释放浓度，从而降低TACE的毒副作用[11]。一项Ⅱ期临床随机对照研究[12]证实，DEB-TACE治疗组患者相较于单纯TACE治疗组，其严重的肝毒性反应显著减低(P<0.001)，5年总生存率为38.3%～62.2%[13- 14]。我国学者Wen等[15]的研究显示，DEB-TACE治疗组HCC患者完全缓解率远高于单纯TACE治疗组(30.8% 比 7.4%，P<0.05)，但总缓解率无差异(80.8%比73.5%，P>0.05)；生存期方面，DEB-TACE治疗组中位无进展生存期(15个月比11个月)、中位生存期(25个月比21个月)均长于单纯TACE治疗组。已行多次单纯TACE治疗的HCC患者经DEB-TACE治疗后可获得较长的无进展生存期和总生存期(P<0.05)[16]。对于合并肝动脉-门静脉分流的HCC患者，DEB-TACE较应用聚乙烯醇颗粒的TACE延长患者中位生存期(346 d 比274 d)，且术后较少出现发热症状[17]。肿瘤最大径>5 cm的HCC患者接受DEB-TACE治疗后，尽管中位总生存期与单纯TACE治疗相比无显著差异(P=0.52)，但无进展生存期延长(P=0.01)，尤其在接受治疗的前2年内更为显著[18]。

TARE是指具有放射性核素的栓塞剂经肿瘤供血动脉注射至肿瘤血管床，继而放射性核素停留在肿瘤内部，持续发出射线进行局部治疗[19]。这种栓塞剂是利用放射性核素(90Y)与载体结合制成的放射性微球。90Y的半衰期约64.2 h，平均组织穿透距离为2.5 mm。目前已批准用于临床的90Y微球主要包括玻璃微球(TheraSpheres)和树脂微球(SIR-Spheres)。玻璃微球具有较高的比活度(2500 Bq)、较少的微球数量，相对而言树脂微球比活度较低(50 Bq)、微球数量较多。因此，操作过程中二者的注射速率不同[20]。一项荟萃分析显示，经90Y TARE治疗的HCC患者1年、3年、5年总生存率以及不良反应(恶心、呕吐、发热等)发生率与常规TACE治疗组相比均无显著差异[21]。TARE可作为常规TACE的一种安全替代疗法，对于合并局限性门静脉癌栓及常规TACE治疗效果不佳的HCC患者，TARE可发挥较好的治疗效果。但限于两种放射微球未批准进入我国市场，目前国内暂无相关临床研究数据报道。

2 联合治疗策略

影响TACE总体疗效的主要因素为HCC的高复发率和疾病进展。研究发现，行TACE治疗后仅35%的患者6个月内仍存在持续应答[22]，因此TACE需与其他方法联合应用，以提高其治疗效果。消融治疗主要适用于BCLC-A期的HCC患者，其中肿瘤最大径<3 cm疗效较好，3～5 cm疗效一般，而>5 cm疗效相对较差[23]。消融治疗若联合TACE，可扩大其适应证，将肿瘤最大径由3～5 cm提高至7 cm，同时在消融治疗前行TACE治疗，有助于明确病灶消融范围和病灶周围卫星灶的显示，从而提高患者的总生存期，降低肿瘤复发率[24- 25]。TACE联合氩氦刀冷冻治疗进展期HCC，总有效率为79.62%，疾病控制率为90.74%[26]。TACE联合无水乙醇消融治疗，半年后肿瘤复发率显著低于单纯TACE治疗[27]。TACE治疗后，HCC肿瘤组织急剧缺血、缺氧，缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF- 1α)表达增强，HIF- 1α正反馈促进血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的分泌与释放，从而导致肿瘤新生血管的生成[28- 31]。因此，HCC肿瘤复发率高的潜在原因之一是肿瘤微环境的紊乱，特别是VEGF高表达。VEGF表达水平已成为HCC进展的独立预测因子[32]。阿帕替尼是抗血管生成靶向药物，可高选择性抑制VEGF受体2的活性，阻碍其与相应配体结合，从而抑制肿瘤血管生成。Zhu等[33]采用TACE联合阿帕替尼治疗进展期HCC，其无病生存期相较于单纯TACE治疗延长(16.5个月比11.15个月)，9个月后疾病控制率和肿瘤缓解率由原来的81.82%和36.36%分别提高至95.45%和63.64%，预后明显改善，发热、腹痛、恶心、呕吐等不良反应未见增多(P>0.05)。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，可靶向作用于VEGF受体2进而抑制肿瘤血管的生成。TACE联合索拉非尼治疗进展期HCC，与单纯TACE相比，无进展生存期延长，但总生存期未见改善[34]。

3 新视角：精细肝动脉化疗栓塞术

精细TACE是以微导管技术为基础，采用类CT技术全面监测靶血管插管及术中栓塞效果的治疗方法，其核心是合理应用各类栓塞材料。精细TACE的优点在于可以定点治疗肿瘤病灶，减少对周围正常肝组织的损伤，尤其适合小病灶的治疗，其缺点在于对设备和器械要求更高，同时相对于单纯TACE更耗时[35]。Miyayama 等[36]认为精细TACE治疗主要适用于Child-Pugh评分为5～8分、肿瘤最大径≤7 cm、病灶数量≤5个的HCC患者。精细TACE的技术核心是进行肝动脉亚段远端的超选择插管。唯有超选择插管才能实现精细TACE的充分栓塞，利于碘化油进入肿瘤血管交通支，防止病灶肝内转移，同时降低异位栓塞的发生率，将对肝功能的损害降至最小[37- 38]。

肝动脉灌注化疗(hepatic arterial infusion chemotherapy, HAIC)是利用肝脏肿瘤血供的特殊性，通过皮下植入动脉泵或直接经导管的方式，将化疗药物经肝动脉输送至肿瘤区域，从而提高肿瘤内部的药物浓度并降低化疗药物的全身毒副作用，最终延长患者生存期[39]。其治疗效果优于单用索拉菲尼[40- 42]及单纯TACE治疗[43]。对于有肝硬化背景的进展期HCC，每2周一次HAIC不会加重肝功能损害[44]。因此，HAIC已成为晚期HCC治疗的重要手段，目前临床上正在推广应用[45]。

4 未来发展方向

HCC合并门静脉癌栓是TACE治疗的禁忌证，因在门静脉癌栓的条件下，进行肝动脉栓塞治疗可能会导致肝脏梗死及肝功能恶化。近年来，随着TACE治疗适应证的扩大及精细TACE的开展，需重新评估合并门静脉癌栓的TACE治疗效果。Silva等[46]回顾性分析136篇文献共1933例接受TACE治疗的HCC患者(均合并门静脉癌栓)，其中位总生存期为8(5～15)个月，1年、3年和5年生存率分别为29%(20%～40%)、4%(1%～11%)和1%(0～5%)；与合并门脉分支癌栓相比，合并门脉主干癌栓的患者预后更差，但仅18%的患者术后出现并发症。因此，HCC合并门静脉癌栓不宜作为TACE的绝对禁忌证。

目前认为肝切除和肝移植是HCC患者获得长期生存的最佳治疗方案，TACE可作为辅助治疗与其联合应用。Xie等[47]入选了102例肝切除术后1个月行TACE治疗(阿霉素和碘化油)的R0期HCC患者，其无进展生存期和总生存期由原来的11.1个月和54.4个月分别延长至52个月和90.7个月。对于术前单发肿瘤最大径<3 cm，且无血管及周围组织侵犯的HCC患者临床获益更加显著。

Peng等[48]使用卷积神经网络的人工智能方法基于CT图像预测HCC对TACE治疗后的反应(完全缓解、部分缓解、稳定及恶化)，其预测模型的整体准确率为84.3%，但该方法未在较大规模的临床实践中得到验证。TACE治疗前准确预测肿瘤治疗效果是今后需解决的问题和研究的方向。

5 小结

综上所述，对于不可手术切除的HCC，TACE仍是应用最为广泛的局部治疗手段。随着技术的发展，TACE治疗的安全性和有效性不断提高，适应证范围逐渐扩大，其已从最初的姑息性治疗手段，发展为目前中期HCC(BCLC-B期)的标准治疗方案[9- 10]。TACE的主要不足在于缺乏治疗反应的持久性，因此需开展更多前瞻性研究以评估其联合不同方法治疗HCC的效果，提高HCC患者的生存率和生活质量。

作者贡献：谷涛负责收集并整理文献资料；谷涛、于经瀛负责撰写并修改论文。

利益冲突：无