牙缺失对老年人群健康状况影响及机制*

姜佳佩 吴红崑

21 世纪以来，随着人口增长率降低以及人均寿命的延长，我国步入了人口高度老龄化阶段[1]。根据国家统计局2019 年调查数据显示60 岁及以上人群占总人口的18.1%，老龄人口的健康特别是口腔健康逐渐引起社会关注，成为我国面临的主要公共卫生挑战之一。

口腔健康与全身健康息息相关，牙缺失是反映成人口腔健康状况的重要标志之一[2]。当老年人群因龋齿，牙周疾病或其他原因[3]导致牙齿缺失、脱落时，会导致老年人咀嚼功能下降、营养摄入减少，影响表达和社交能力，造成整体生活质量下降[4]，还会增加心血管疾病[5]、恶性肿瘤[6]等疾病的发病率，是寿命缩短的预测因子。然而第四次全国口腔流行病学调查结果显示，我国老年人口腔牙列缺损和牙列缺失者所占比例高达94.2%，牙缺失仍然是老年人群的常见病和多发病[7]。与国家卫生健康委印发的《健康口腔行动方案(2019—2025 年)》中预计到2025 年，我国65～74 岁老年人存留牙数应达到24 颗的目标仍有较大差距。故本文就牙缺失对老年人群健康状况影响及机制进行综述，为老年人口腔保健及疾病预防提供新思路。

1.牙缺失与认知障碍

1.1 牙缺失对认知功能的影响 认知是人脑对客观信息进行加工及处理并转化为内在的心理活动后获得知识及其应用的过程。近年来多项研究表明牙缺失是造成认知障碍的危险因素。

沙特的一项横断面调查显示，余留牙数与海马依赖性认知功能之间可能存在联系，余留牙数为0～16 的受试者中有50%表现出严重的认知障碍，在注意力、回忆力和语言能力方面有明显下降[8]。Alvarenga 等对5666 篇文献进行综述和meta 分析，比较剩余牙齿≥20(轻度或无牙齿脱落)和﹤20剩余牙齿(重度牙齿脱落)的受试者之间的认知能力，发现牙缺失所导致的咀嚼功能障碍是认知障碍的潜在危险因素[9]。Luo 等首次报道了在中国老年人中，缺失牙数超过16 颗与严重的认知障碍相关[10]。我国学者高巍等在北京社区老年人群牙缺失数与认知障碍的关系研究中也得出了相似的结论：在排除了性别、年龄、社会经济因素、全身健康因素及烟酒嗜好后，缺牙数与认知障碍有显著相关性[11]。Sho Saito 等对同时经过牙科检查和简易精神状态检查(MMSE)的140 名年龄≥65 岁且无认知障碍的社区老年人进行为期4 年的随访研究，结果显示牙缺失与4 年内认知障碍的发展独立相关。在观察期内，有27 名受试者出现了认知障碍(MMSE 分数≤24)。多因素Logistic 回归分析显示，0～9 颗牙齿的受试者比≥10 颗牙齿的受试者更容易发生认知功能障碍(OR：3.31；95%CI：1.07～10.2)，从而表明牙缺失与社区居住的老年人的认知功能的降低息息相关[12]。

但是，目前大多研究仍是横断面调查，未来需要更多的纵向研究等高质量的证据等级评价来说明牙缺失与认知能力之间的直接和间接关系[13]。

1.2 牙缺失导致认知障碍的机制 牙缺失会以多种方式对认知功能产生负面影响，包括营养情况，口腔卫生不佳等，其中研究较多的是牙周炎症与咀嚼功能。慢性牙周炎是导致失牙的常见慢性感染性疾病，细菌及其毒力因子可作用于脑组织相关细胞，局部释放的炎症因子亦会经体循环到达中枢神经系统，直接或间接激活脑组织中的炎症级联反应[14]。其病理过程与多种细胞因子如白细胞介素(interleukin，IL)-1，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α 和IL-6 的增加有关，血浆内促炎因子水平的升高导致炎症过程影响脑组织从而使认知能力下降[15]。多项实验证实，牙周炎与阿尔兹海默症(Alzheimer disease，AD)及认知障碍有关。Dominy 等人在AD 患者的脑组织中检测到了牙龈卟啉单胞菌的核酸及其毒力因子牙龈素的抗原成分，并且通过动物试验证明这种来自口腔的主要牙周致病菌可定植于脑组织中造成β 淀粉样蛋白1-42 的沉积，发挥神经毒性作用[16]。美国的一项队列研究表明患有活动性牙周炎的AD 居民在六个月内认知下降率是无活动性牙周炎AD 居民的6 倍，并且与基线认知状态无关[17]。同时牙槽骨吸收的老年人出现认知功能损害的概率是没有牙槽骨吸收的2.4 倍[18]；患有重度牙周炎的人出现认知功能损害程度是没有牙周炎或轻度牙周炎的3 倍多[19]；认知功能正常的老年人牙槽骨吸收越多，脑组织中Aβ的沉积量越大[20]；AD 患者的菌斑指数、牙龈指数、探诊深度、附着丧失明显比正常人高，且这些指数的高低与AD 患者认知损害的严重程度密切相关，指数越高认知功能损害的程度就越严重[21]。此外，牙周炎与认知功能下降还存在如吸烟、肥胖、心血管疾病等共同的危险因素，故需要更多的研究来提供牙周炎影响认知功能的流行病学证据并探究具体的生物学机制[22]。

牙缺失后咀嚼能力的下降与认知障碍的发生密切相关。数项临床和动物研究表明，咀嚼在将感觉信息传递到大脑及维持学习和记忆功能方面发挥着积极作用[23]。海马体是位于大脑颞叶的重要区域，负责机体发作性记忆的形成和恢复。来自天然牙齿及其相邻牙周机械感受器的感觉信号通过三叉神经感觉神经传递至中枢神经系统的许多区域，从而影响海马功能[24]。在拔牙后的动物研究中已经发现了动物学习和空间记忆障碍以及海马神经元丧失[25,26]。此外，咀嚼运动可广泛激活大脑皮层的相关区域如额颞叶皮层、尾状核及丘脑，并且咀嚼强度与三叉神经感觉主核的灌注呈正相关。脑血量的增加加强了与学习和记忆相关区域的神经元代谢[27]。牙缺失后会导致咀嚼功能障碍，从而导致营养不良和脑血流灌注减少。在不同的动物疾病模型中已观察到乙酰胆碱水平的降低和海马锥体细胞数量的减少，突显出咀嚼性损伤与认知功能受损的相关性。咀嚼障碍作为慢性应激源还可以激活下丘脑-垂体-肾上腺轴(The hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA or HTPA axis)，刺激了肾上腺皮质的糖皮质激素的合成和分泌。适当激活HPA 轴对于压力适应至关重要，但是HPA 轴重复或长期过度活动与认知障碍有关[28]。

2.牙缺失与恶性肿瘤

2.1 牙缺失对恶性肿瘤的影响 在一项中国营养不良地区食管鳞状异型增生人群中牙缺失与上消化道癌症死亡风险之间关系的前瞻性研究中，历经15 年的随访后学者发现中度牙缺失的受试者发生食管鳞状细胞癌死亡的风险将增加58%，而严重牙缺失会使胃贲门癌的死亡风险增加30%，从而揭示了牙缺失与上消化道癌症死亡率间的关系[29]。在全球第一项评估牙缺失对中国农村经济弱势群体的肝癌发病率和慢性肝病死亡率的影响的研究中，学者发现在女性受试者和BMI﹥23.0kg/ m2的人群中，牙缺失情况越严重，肝癌死亡率增加更为显著[30]。meta 分析结果表明个体每有10 颗牙缺失，会导致癌症患病风险增加9%，食道癌风险增加14%，胃癌风险增加9%，头颈癌风险增加31%，结肠直肠癌风险增加4%，胰腺癌风险增加7%，肺癌风险增加19%，膀胱癌风险增加2%和造血系统癌症风险增加3%。多项大样本量、不同种族人群和不同类型的癌症的研究均有力地证明了牙缺失可能导致癌症发病率增加，对全身健康危害极大[6]。

2.2 牙缺失对消化道恶性肿瘤的影响机制 近年来国外学者推论，牙缺失后会破坏正常的牙周组织，口腔微生物所在生态环境失衡，促进致病微生物生长。菌斑内硝酸盐还原菌的增加可将硝酸盐加速转化为亚硝酸盐[31]，进而与胺结合形成致癌的亚硝胺，其中一些可能是胃肠器官特有的致癌物[32]。Nair 等[33]研究提示口腔卫生差和牙缺失数量多的个体在口腔中形成亚硝胺的可能性较正常人增加了八倍，硝酸根在口腔内的还原活动可能是人类接触亚硝胺这类致癌物的主要原因。在进食行为中，口腔微生物以及产生的亚硝胺会随食物和饮品从口腔进入食道和胃，从而证实牙缺失与上消化道恶性肿瘤之间的潜在关联性[29]。

3.牙缺失与其他全身系统性疾病

老年人群的牙缺失情况可用于预测心肌梗塞、心力衰竭、中风等心血管疾病的发病率及死亡率。Lee 等[34]研究发现老年患者每增加一颗缺牙，心肌梗塞的发病率升高约1%，心力衰竭的发病率和死亡率分别增加1.5%和2%。少量的牙缺失(1-4 颗)会增加心肌梗塞、中风的死亡风险，而当牙缺失数大于等于5 颗时，将显著增加患者心血管疾病出现不良结局的风险。此项针对韩国的大规模队列研究发现牙缺失与心肌梗塞、心力衰竭、缺血性中风和全因死亡率呈现出剂量依赖性，提示余留牙数是心血管疾病预后的良好预测指标。Cheng 等[5]证实牙缺失对心血管系统的健康有极大危害，每增加2 颗缺牙会导致中风风险增加3%，从而提示早期预防牙缺失将会给老年患者带来健康益处。日本学者发现余留牙数为0～9 颗的老年人相较于余留牙数在20 颗以上的老年人群，睡眠不足或嗜睡的发生率更高，而较短或较长的睡眠时间与老年人全因死亡率的增加均密切相关[35]。世界卫生组织报道，肺炎在内的呼吸道感染是世界上第四大死亡原因，Suma 等[36]的调查显示牙缺失的数量与日本社区居民的肺炎死亡风险呈正相关，说明牙缺失是肺炎死亡率的预测指标。

4.总结

综上所述，牙缺失对老年人群的口腔健康状况、咀嚼能力、认知能力、全身健康状况及生活质量都有重要影响，早期预防牙缺失对于改善老年人群健康状况、提升晚年生活质量、降低国家医疗负担均有切实意义。未来需要更多的纵向研究明确影响机制，并从上述机制入手，寻找高敏感度和特异性的细菌标志物、早期阻断药物以及临床治疗靶点，为老年人口腔疾病及全身疾病的健康指导和综合干预提供理论依据，推进健康老龄化。