小儿左室致密化不全的临床研究进展

郭紫瑶 任立红

左室致密化不全(left ventricular noncompaction，LVNC)是一种罕见的心肌病，是由左室心肌的多个小梁所致，其特点是小梁突出，小梁间凹深，心肌增厚。该病人群患病率介于0.05%至0.24%之间,男性高发[1]。其临床表现多变，可无症状，也可并发心衰、血栓栓塞或室性心律失常等[2]。本文整合了该病的遗传学、临床特征、诊断及治疗等方面的研究进展，以期对该病的后续研究及诊治提供帮助。

一、发病机制

LVNC被认为是由于正常心肌发育停滞所致。四腔心脏的形成始于心内膜线性心肌管的形成。心肌管最初由两层组成：(1)心肌外套层(2)由蛋白多糖以及糖胺聚糖组成的中间基质分离出的心内膜细胞层。一旦心肌管循环发生，小梁就开始形成，这在第四孕周结束时开始明显[3]。在第5周至第8周，心肌致密化，形成心外膜冠状动脉。若干扰这一阶段的正常心肌发育，则会引起多小梁及其间隙变深，继而导致LVNC[4-5]。近期Caroline及其同事利用构建小鼠胚胎期NKx2-5转录因子(心室及传导系统发育的重要调节因子)缺失模型进行了证实，在小梁形成过程中，该因子缺失可引起严重的多小梁表现、心内膜下纤维化以及浦肯野纤维发育不全[6]。

LVNC也有复杂的、异质的遗传基础，包括家族型和散发型。与该病相关的几个不同的基因包括：(1)Taffazin；(2)Beta-Dystrobrevin(DTNA)；(3)Cypher/ZASP(LDB3)；(4)lamin A/C(LMNA)；(5)SCN5A；(6)MYH7；(7)MYBPC3；(8)Titin(Ttn)[7]。有研究显示其家族遗传方式多为常染色体显性遗传[8]，并且该病的家族成员发生率为30%[9]。欧洲心律学会指出，当在患者中确定了突变特异性基因时，建议对亲属和适当的家庭成员进行基因检测[10]。LVNC的表现型呈现多样化，最新研究证实[11]，至少包含以下8种：(1)左室功能及容积正常，心室增厚；(2)合并扩张型心肌病；(3)合并肥厚型心肌病；(4)合并肥厚/扩张型混合心肌病；(5)合并限制性心肌病；(6)双心室致密不全；(7)合并早发性心律失常；(8)合并先天性心脏病。既往Biagini等人也发现LVNC可以发生在扩张型或肥厚型心肌病患儿中[12]，在此种情况下，有两种假说可以解释心肌致密化不全：(1)微循环障碍和代谢紊乱；(2)对以往心肌炎发病的反应机制。不仅如此，该病也可在肾病及血液病的患儿身上出现[13]。截至目前，其基因突变类型与表现型之间的关系仍没有得到明确证实。但近年来大量利用基因修饰小鼠建立LVNC疾病模型的研究将为明确其具体机制提供帮助。

二、临床特征

国外有研究报道了小儿的发病过程，随着疾病进展，起初表现为心室扩张、心肌肥厚，进而是心肌肥厚、心室过度收缩，最后发展为严重心力衰竭，以上过程通常在几个月内发生[14]。临床上，在心室收缩功能不全的患儿中以呼吸困难最常见，其他比较常见的症状还包括胸痛、心悸、晕厥，以及脑血管意外等[7,15]。

尽管LVNC被认为是一种先天性心肌病，但其临床表现变化很大。部分患者无明显症状，在家庭筛查或伴随的检查中才被发现[16-17]。而其他患者则可出现致命性的损害，例如左室收缩功能下降导致的心力衰竭、血栓栓塞并发症以及严重心律失常(心房颤动和室性心律失常)等[15]。此外，LVNC患儿是否容易发生心肌炎尚不清楚，但临床上反复报道过合并心肌炎的病例，并且2015年发表的一项研究表明，LVNC患儿合并心肌炎很容易发展为扩张型心肌病[18]。因此，针对此类患儿，应监测心肌指标，早期用药。

三、诊断

经胸超声心动图仍是首选的影像学检查方法。其它可替代的成像方法包括：增强二维超声、心室造影[19]、CT及MRI等。特别是当经胸超声心动图的成像不足或无法确定诊断时，以上的替代方式显得尤为重要。此外，心脏磁共振(CMRI)的高分辨率成像有助于区分非致密心肌和致密心肌。除了空间分辨率外，CMRI的主要特征是能够很好地显示心尖，并利用晚期钆增强来评估纤维化，为该病的诊断提供了有用的信息。根据影像学检查的结果，国内外学者们分别提出了几种不同的诊断标准，其中较为突出的四项标准如下：

1.Chin等人标准[20]：主要集中在星旁长轴上左室心尖小梁、肋下和心尖图像，以及舒张末期的左室壁厚度。LVNC的定义为X/Y≤0.5，其中X代表从心外膜表面到小梁凹槽的距离，Y表示从心外膜表面到小梁峰的距离。

2.Jenni等人标准[21]：是基于两层结构的存在，有一个薄的心外膜层(C)和一个较厚的非致密型心内膜层(NC)，在收缩末期从星旁短轴和心尖入路测量。LVNC符合Pignatelli等人的建议，成人的NC/C为2，儿童的NC/C为1.4以上[22]。以上是基于在中外侧、根尖以及中下区发现致密化不全的基础之上，致密化不全影像依据是在彩色多普勒上有小梁间深静脉灌流的证据，并有明显的增厚和运动减退的迹象。

3.Stollberger等人标准[1]：是基于超声心动图显示从左室壁，到乳头肌有三个以上的小梁突出，并可见于一个单一的图像平面。这些小梁必须与心肌同步移动，并具有相同的回声。小梁必须从心室腔灌注，并在彩色多普勒上显示。

4.Petersen等人标准[23]：基于CMRI(心脏磁共振成像)上舒张末期帧的NC/C>2.3。根据这些标准，选择小梁最明显的节段来测量非致密性心肌和致密心肌的厚度。

目前为止，并没有基于心室造影的诊断标准，可能由于该方法需使用造影剂，并且成像平面与超声心动图或心脏磁共振不兼容[19]。此外，除了诊断所需的影像学检查外，心电图也是诊断LVNC的另一项基本检查。虽然没有基于心电图的诊断标准，但是，这类患者发生心律失常的风险高，所以临床上应积极对此类患者进行心电图检查，有必要可进行心电监测，以防恶性心律失常的发生。国外有文献证实[24]，心电图中出现碎裂QRS波是合并心律失常的独立预测因子。另外，需要注意的是，小儿进行必要的影像学检查时，为防止过量辐射，选择检查方式时，应兼顾考虑检查效果及辐射损伤。

四、治疗及预后

LVNC患者的治疗是根据临床表现和相关检查结果进行的。无症状且左室收缩功能正常的患者不需要治疗，应密切关注。无症状、收缩功能正常，且无严重的心室快速性心律失常患者可考虑进行适量运动[25]。

对于那些射血分数降低和心力衰竭的患儿来说，可依据ACC/AHA心衰指南治疗[26]，包括谨慎的使用利尿剂、ACEI类药物和β受体阻滞剂。在一项小型回顾性研究中，评估了β受体阻滞剂治疗左室肥厚的疗效，与未接受β受体阻滞剂治疗的患者相比，这些患者的左室重量在一年左右的随访中有所下降[27]。出现心律失常的患儿可酌情应用β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、胺碘酮以及其他药物治疗[28]。无论是否植入心脏复律除颤器(ICD)，药物治疗失败的患者也可以从心脏再同步化治疗(CRT)中获益[29]。此类患儿出现室速时可应用介入导管消融治疗[30]，若出现持续性室速或室颤则应考虑植入ICD。

LVNC患儿若出现以下情况应考虑口服抗凝药：高易感性、既往有血栓栓塞事件、合并房颤、存在左室血栓以及左室收缩功能严重受损等[31-32]，以往有研究证实，诊断为LVNC的患者其血栓栓塞事件发生率为21%～38%[33]。与此同时，一项回顾性研究表明，144例左室肥厚患者中22例发生脑卒中或栓塞，虽然目前还不清楚射血分数降低的患者中房颤患者的比例是多少，但27%患者既往存在房颤[34]。由此可见，左室功能受损患者应积极抗凝治疗，以防止脑卒中及心肌梗死意外。

若上述内科治疗无效，可考虑行外科手术治疗。对于LVNC患儿合并严重心力衰竭时，可考虑行手术植入左心室辅助装置，以代替心脏做功。对于合并其他先天性心脏病的患儿，在身体状况允许的情况下应考虑行先心病矫治手术[35]。

若诊断为LVNC，该患者家庭成员的超声心动图检查结果也应加以讨论和提供，因为LVNC家族性复发的发生率很高[36]。此外，由于LVNC可能与神经肌肉疾病和线粒体肌病有关，应对患者进行全面的遗传学评估[28]。

LVNC的预后变化很大，主要取决于发病年龄和临床表现的严重程度。在小儿患者中，无症状的个体比有症状的个体预后相对较好。研究证实，与预后相关的影响因素为：纽约心脏协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级为Ⅲ～Ⅳ级心力衰竭、左室舒张末期内径超过60 mm、左束支传导阻滞和持续性房颤、CMRI晚期钆强化[28]。

五、小结

综上所述，左室致密化不全这类罕见心肌病，其临床特征差异明显，所以应提高诊断及筛查能力，并根据检查结果及临床表现进行个体化治疗。至今，其遗传学及其诊断学面纱仍未完全揭开，需要进一步的大样本、前瞻性研究来解答，以此提高该病的临床诊治水平。