女性性激素水平与女性性功能障碍关系的研究进展

鞠蕊,阮祥燕

(首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院内分泌科，北京 100026)

近年来，随着女性自我健康意识的逐渐提高和社会对女性整体生活质量的日趋重视，女性性功能障碍(female sexual dysfunction，FSD)作为影响女性生活质量的健康议题受到关注，越来越多的女性开始以科学客观的方式认识自身性活动。在许多西方国家中，中老年女性仍然认为性在生活质量中占有非常重要的地位[1]。由于卵巢功能的下降，更年期和绝经后女性出现一系列的生理变化，导致其生活质量明显降低[2]，其中包括FSD[3-5]。国内外的研究表明，绝经通常发生在40～58岁，而大多数女性在50岁左右会经历更年期[4,6-10]，预计到2030年，我国女性的预期寿命将达到84.86岁[11]，因此女性一生中将有1/3～1/2的时间在绝经期中度过。年龄和绝经对女性性功能的影响也引起广泛重视[12]。卵巢衰竭导致女性体内雌激素下降是绝经后内分泌变化的标志性事件。然而，女性体内的许多其他内源性激素(雄激素、孕激素、泌乳素、催产素和糖皮质激素等)均可能潜在影响女性性功能。目前，性激素与FSD的相关性尚存争议，尤其是女性体内雄激素变化与FSD发生的关系、激素替代治疗(hormone replacement therapy，HRT)对FSD的改善作用、雄激素治疗改善FSD等问题尚未达成共识[13-17]。现就女性性激素与FSD的关系、激素治疗FSD的效果等相关研究予以综述。

1 雌激素与FSD

国际上对于围绝经期女性体内雌激素水平变化与FSD关系的研究最多。围绝经期和绝经后女性的主要生物学变化是卵巢功能衰竭，从而引发循环雌激素水平降低[18]。女性体内雌激素降低可在多维度对FSD产生直接影响[19-20]。国内外研究一致表明，阴道干燥和性交痛是绝经后FSD的首要原因[21-23]，首先，由于阴道黏膜变薄、外阴阴道萎缩等泌尿生殖系统的改变导致绝经期泌尿生殖系统综合征，阴道黏膜和大小阴唇血管充血减少、阴道弹性减弱、阴道分泌物明显减少、阴道干燥、阴道内微生物环境改变等生理变化，导致性交困难和性交痛。其次，生殖道血管的充血能力明显下降、组织间隙血管充盈减少、性生活过程中肌肉痉挛频率明显下降、阴蒂血管充血消退过快等也可导致性高潮障碍[20]。由于雌激素减少，围绝经期女性出现一系列身体和精神的变化，如月经紊乱、潮热、失眠、情绪障碍、肌肉关节痛等更年期症状，上述情况均可在中枢性意识上对FSD产生负面影响，间接导致女性发生性欲低下、性厌恶、性唤起障碍及性高潮障碍[5,24]。与雄激素相比，雌激素在女性性欲的调节方面的作用更大。美国学者对43名年轻女性整个月经周期中的雌二醇、孕酮、睾酮与性欲之间的关系进行研究发现，女性性欲与体循环中雌二醇的周期性高峰有关，而与睾酮无关[25]。澳大利亚学者历时8年追踪了226名绝经后妇女的性激素水平与性功能的变化情况发现，绝经相关的女性性欲下降与循环中雌二醇的降低更紧密相关，而非睾酮的降低[24]。

2 雄激素与FSD

雄激素对女性健康起重要作用，但女性体内的内源性雄激素与FSD的关系目前仍不清楚[15]。女性体内的雄激素主要有脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)、雄烯二酮、睾酮、双氢睾酮等。睾酮主要由黄体生成素刺激卵巢中的卵泡膜细胞分泌，DHEA由促肾上腺皮质激素控制肾上腺分泌。DHEA和雄烯二酮被认为是前体物质，在体内转化为睾酮和双氢睾酮发挥生物活性。睾酮是女性体内具有雄激素活性的主要成分，血液中60%～65%的总睾酮与性激素结合球蛋白紧密结合，不能直接被组织利用，主要作为体内睾酮的储备，只有不到2%的总睾酮呈游离状态称为游离睾酮，游离睾酮以及与白蛋白结合的睾酮被称为生物活性睾酮。人体皮肤是雄激素产生的重要部位，女性体内的雄激素约50%在外周组织生成[26]。皮肤中的5α-还原酶通过将DHEA转化为具有生物活性的双氢睾酮而发挥作用。另外，人体器官或组织(如肝脏、肌肉、脂肪组织、皮肤、肾脏或骨骼)中的17-羟基类固醇脱氢酶也可将睾酮转化为雌二醇，进而发挥雌激素的作用。

目前，对围绝经期女性体内雄激素变化的研究结果并不一致。有研究指出，女性不同时期体内游离睾酮的占比相对固定，故通过检测体内游离睾酮的水平即可评估生物活性睾酮的含量，且在月经周期的不同时期，血清睾酮、性激素结合球蛋白水平均无显著差异[15]。另有学者发现，女性体内约50%的循环睾酮由肾上腺分泌，其余由卵巢分泌；且肾上腺分泌的雄激素恒定，月经周期中卵巢分泌的睾酮水平呈波动状态[15]。有研究发现，绝经后期女性的卵巢仍可能分泌激素，绝经后10年仍能产生雄激素[27]。另外，绝经后期女性雌激素水平明显下降，导致性激素结合球蛋白降低，间接引发循环中游离睾酮的增加，这可能是绝经后女性循环雄激素升高的原因之一[28]。

由于雄激素的生理学复杂，其在多种组织中存在内分泌代谢和转化，且现有的雄激素检测手段(如免疫发光法)敏感性和特异性不佳等，女性体内内源性雄激素水平与性功能尤其是性欲之间的关系仍需更多的高质量研究提供临床依据[15,29]。一些学者认为，雄激素是女性性欲和性动机的主要影响激素，对女性健康有重要作用[26]。围绝经期和绝经后女性的性欲减退、性唤起障碍、性生活满意度下降、认知能力下降、情绪障碍等均可能与雄激素缺乏有关。女性绝经前后体内雄激素水平的降低可导致性欲显著下降[30]。一项对北美1 600万女性的流行病学调查显示，大部分50岁以上女性血清雄激素水平的降低与性欲下降有关[31]。丹麦的一项研究也提出，雄激素水平对围绝经期症状有巨大影响，较低水平的睾酮与绝经后女性FSD显著相关[32]。对生育晚期女性连续监测4年的前瞻性队列研究发现，女性的性欲与循环总睾酮的波动有关，波动范围越大，性欲越低[33]。还有文献指出，女性雄激素水平的下降与年龄相关，而不仅是一种绝经后的特异表现[1]。澳大利亚的一项研究表明，生育年龄女性血清DHEA、雄烯二酮、总睾酮、游离睾酮水平随年龄增长而明显降低，但绝经后女性的雄激素水平随年龄增长并无明显变化[34]，以上两项研究解释了部分生育期女性出现性欲下降表现早于绝经期的原因。另有文献报道，围绝经期女性FSD与雄激素水平降低无关，提出雄激素水平不可用于评估女性性欲下降[29,35]。瑞士的一项研究发现，绝经前后女性的雄激素水平与各维度性功能障碍均无关联[36]。美国一项纳入780名45～54岁女性、随访长达7年的队列研究结论显示，睾酮与FSD无关[37]。另有文献发现，绝经过渡期女性的雄激素活性升高与围绝经期冠心病的患病风险升高有关[38]。

3 其他激素与FSD

大脑的边缘系统和大脑皮质更高的区域是调节性欲的重要器官[39]。性兴奋的产生还涉及多巴胺、催乳素、促黑素、去甲肾上腺素、血管升压素等激素、神经递质和各种心理社会因素之间的相互作用[40]。大量有关动物和人的性欲相关的心理、药理学研究指出，性欲可以通过影响以下药物或疾病途径而被抑制[40-42]：①降低大脑多巴胺水平；②通过5-羟色胺2A受体增强脑部5-羟色胺的作用；③应用阿片类的药物等。研究表明，多巴胺可能是调节性欲的关键神经递质。研究发现，多巴胺可能增强大鼠的性欲、主观兴奋感以及性刺激开始后继续性活动的欲望[43]；大鼠体内的雌二醇可促进多巴胺的释放，睾酮可加强控制多巴胺释放的一氧化氮的合成[44]。因此，性激素可通过增加多巴胺释放来提高性刺激的反应。内源性阿片类物质可能与性欲的感知调节有关。正如获得性高潮等自然的性反馈机制依赖于既往建立的性紧张情绪，继而充分体现其愉悦感。性高潮之后性欲降低，需要一定的间歇时间才能再次达到以前的水平和强度。与多巴胺在自然反馈中的作用不同，阿片类药物可能会减少性活动中的愉悦感，从而减少性高潮的体验，因此它可能对性欲有抑制作用[29,40]。

另外，催乳素在下丘脑室旁核和视上核合成，由垂体后叶的神经末梢释放到人体循环中，被认为在性行为、性反应、性唤醒和性高潮中起重要作用，但目前催乳素对性功能的具体作用尚未被完全阐明。有研究指出，催乳素对性欲有抑制作用，但有研究得出相反的结论[29]。研究显示，催乳素可提高雌性大鼠的性欲望，但可能依赖于性激素的协同作用，催乳素基因敲除大鼠也能正常交配[45]。另一项研究在雌性小鼠的前额叶内侧皮质中发现了催乳素受体阳性的细胞，当雌性小鼠的催乳素受体不表达、催乳素基因缺失或注射催乳素拮抗剂后，雌性小鼠的性欲明显丧失[46]。对健康女性的研究发现，性高潮后血清催乳素水平显著升高[47]，且女性性高潮可增加垂体的供血[48]。对健康绝经前女性的研究发现，黄体中期的催乳素水平低于卵泡期，这与女性性功能指数量表阴道润滑评分较低相关，但口服避孕药女性未发现上述催乳素水平的波动[29]。基于现有的研究证据，尚不足以说明催乳素对FSD的作用。

4 HRT与FSD

国内外研究均指出，绝经前后女性体内雌激素下降是导致FSD的重要影响因素[23,49]。国内外专家组的指南提出，HRT是治疗更年期女性血管舒缩症状和泌尿生殖器萎缩最有效的方法，HRT可明显改善包括性欲障碍在内的FSD[18,50]。美国一项为期4年的前瞻性随机、双盲、安慰剂对照研究发现，与安慰剂治疗患者相比，经皮17β雌二醇治疗48个月的健康绝经早期女性的女性性功能指数量表总分、阴道润滑、性交痛等均明显改善[51]。澳大利亚一项研究发现，与服用安慰剂相比，口服结合雌激素女性的性欲、性高潮频率和阴道润滑均明显改善；且服用安慰剂女性的潮热等血管舒缩症状的发生率明显升高，潮热频率对性高潮有显著的不良影响[52]。一项横断面研究发现，绝经后早期口服雌二醇片2 mg/雌二醇地屈孕酮片(2 mg∶10 mg)女性的FSD和性欲障碍发生比例明显低于未用药的同时期女性[23]。但有研究认为，雌激素治疗并不能改善女性性功能。一项多中心随机、双盲、安慰剂对照研究发现，口服0.625 mg结合雌激素16周后，FSD未改善[53]。美国妇女健康倡议研究对16 608例50～79岁绝经妇女进行3年随访研究发现(随机分为0.625 mg结合雌激素+2.5 mg醋酸甲羟孕酮组和安慰剂组)，HRT对改善性功能障碍无显著效果[54]。理论上，口服雌激素能增加性激素结合球蛋白，降低循环中的游离睾酮水平，故认为，雌激素对性欲和性唤醒等性功能障碍无改善作用。基于现有的研究证据，国内外指南均推荐绝经后女性HRT主要用于改善潮热等血管舒缩症状，而阴道干燥和疼痛以及外阴阴道萎缩的治疗推荐首选阴道局部雌激素治疗，如合并上述更年期症状时才建议全身用药[18,50]。目前FSD不是绝经后女性HRT的适应证。

近年来，应用雄激素治疗改善女性FSD的作用逐渐受到重视。但目前尚无雄激素的治疗能有效改善FSD的可靠证据，可能是由于应用雄激素的女性均同时应用雌激素或雌孕激素联合治疗。尽管一些应用雄激素的女性在性生活频率、满意性事件、性欲等方面均有改善，但无法证明是雄激素的独立影响还是与雌激素的协同作用，或雄激素经过芳香化转化为雌激素而产生的效果[6]。因此，还需要进行更多女性激素治疗对围绝经期女性FSD影响的高质量研究。

5 小 结

随着女性年龄增大和进展为绝经期，FSD的发生率明显升高，严重影响围绝经期和绝经后女性的生活质量。围绝经期和绝经后女性FSD受生理、心理、社会环境等因素的影响，卵巢功能衰竭导致的雌激素降低是FSD的重要影响因素。但目前尚未对女性体内雄激素的变化与FSD发生的相关性及其影响程度达成一致意见。为更好地提高围绝经期和绝经后女性的生活质量，需要对围绝经期和绝经后女性FSD与性激素水平变化的关系、HRT对FSD的影响进行更多的研究，以为临床诊疗提供依据。