放射治疗在病理性瘢痕中的应用

陈珺 姚晖 章一新 武晓莉

【提要】 近年来，随着放射治疗技术的发展，手术联合放射治疗病理性瘢痕取得了显著疗效。本文从放射治疗在病理性瘢痕应用原理、常用放射源的比较和放疗方案的设计，以及放射治疗新技术应用及瘢痕放射治疗的不良反应防范措施等方面，对病理性瘢痕的放射治疗技术和临床应用进展进行综述。

病理性瘢痕一般包括瘢痕疙瘩和增生性瘢痕。瘢痕疙瘩是皮肤损伤愈合后形成的一种过度增生的异常瘢痕组织，表现为瘢痕组织过度增生，超越伤口界限并向邻近正常组织侵袭性生长[1]，因其具有独特的生长特性及临床表现，也被视为一种创伤愈合后形成的皮肤良性肿瘤。

放射治疗在病理性瘢痕中已有百余年的应用历史[2]。1906年，Beurman首次采用X线治疗瘢痕；1940年，Homans采用手术切除联合放疗方法治疗瘢痕；1942年，Levitt建议在瘢痕术前及术后对病灶区进行放射治疗；1960年，Brank等采用单次大剂量放射治疗来抑制瘢痕复发，但存在皮肤色素沉着等副作用；1970年，King采用手术联合高能电子线照射治疗增生性瘢痕，效果明显优于单纯手术组；1994年，Klumpar推荐把第一次术后放射治疗时间提前至术后24～48 h。近些年来，随着瘢痕相关研究的不断进展，新的手术技术[3]或微创治疗[4]等综合治疗方法取得了一定的突破和进展[5]。

1 放射治疗病理性瘢痕的原理

研究显示，病理性瘢痕形成原因主要是组织中成纤维细胞活性异常增高、胶原大量增生。放射治疗病理性瘢痕的原理是通过射线电离辐射的直接作用和间接作用，来抑制伤口及周围组织中成纤维细胞的迁移、增殖和合成分泌功能，进一步影响伤口愈合及抑制胶原合成与沉积[6]；其次，病理性瘢痕形成中起关键作用的是血管增生，而放射治疗可使皮肤血管扩张，血管内皮细胞肿胀使血管闭塞导致瘢痕病灶血液循环障碍，应用放射线进行早期治疗亦可使新生毛细血管消失；此外，通过放射治疗可减少胶原纤维和细胞间基质的合成，并可降低局部组织中转化生长因子β1的含量，从而抑制病理性瘢痕的发生[7-8]。

2 放射治疗病理性瘢痕的方案制定

放射治疗在病理性瘢痕中的疗效已在临床被广泛证实。尽管已经有部分临床指南针对放疗方案的制定进行推荐，但临床上实际应用中并未能统一，瘢痕疙瘩的术后复发率也存在较大的变化区间[9-10]。如何最大化提高放射治疗对病理性瘢痕的作用，同时降低副反应，是临床持续关注的问题。随着对放疗作用原理的研究深入，放疗参数的选择也在不断进展。

2.1 放射源的选择

目前，放射治疗病理性瘢痕常用的放射源有医用电子直线加速器产生的低能量的电子线(6 MeV)，浅层X线治疗机产生的X线(kV级)、近距离放疗机(192Ir)及核素敷贴(90Sr、32P)。

医用电子直线加速器所产生的电子线比较恒定，照射剂量和深度易于控制，在病理性瘢痕放射治疗上已得到一致认可[11]。

浅层X线放射治疗设备操作简单，其产生的X射线穿透深度比6 MeV电子线更为浅表，有效深度3～5 mm。

核素敷贴治疗是利用90Sr、32P等发射的β射线所产生的辐射生物效应来治疗局部病灶。与6 MeV电子线相比较，其能量在皮肤表面即达到最大剂量，然后衰减明显，治疗剂量分布均匀性不及电子线，皮肤穿透能力有限，一般仅达表皮和真皮浅层，且易受时间、面积等因素影响，易发生放射性皮炎和色素缺失等不良反应。因此，目前临床已很少采用核素射线治疗瘢痕。

近距离放疗机治疗病理性瘢痕目前在国内较少开展，其主要是通过导管将192Ir所产生的放射源引入瘢痕术后区域，使射线局限于照射区域，从而避免周围正常组织及器官受到辐射[12]。

目前，临床上常将电子线和浅层X线用于治疗病理性瘢痕，两者各有优劣，如何选择尚未形成定论。就放射原理而言，电子线的剂量会随着深度增加出现快速跌落，能够较好保护深部组织，但可能存在皮肤浅层剂量不足问题，在瘢痕放疗中应用时，需要在皮肤表面增加0.5 cm人造皮填充物进行补偿[13]。浅层X线对深部组织损伤相对较小，剂量能够更多聚集在浅层组织中，对真皮层的成纤维细胞充分作用，但易发生色素沉着或缺失等副反应。

多项临床研究对比了不同放射源的治疗效果，但由于各组的放射剂量、随访时间均存在较大差异，尚未能形成一致的结论。Hoang等[14]的10年随访结果显示，X线及电子线组的复发率为19%，略低于近距离放疗组23%的复发率，而近距离放疗组红斑、色沉、切口感染及裂开等副反应均多于X线及电子线组，但各组间的生物有效剂量存在差异。Mankowski等[15]对60余组临床研究进行meta分析发现，近距离放疗组复发率显著低于X线及电子线组，而电子线组复发率低于X线组，但不同研究应用剂量、起始时间均存在差异。

2.2 放射治疗起始时间

当放射治疗与其他治疗手段联合应用于病理性瘢痕时，其放疗起始时间尚未形成统一定论，但已有相关研究进行了探索，认为需根据瘢痕手术方式、范围大小及部位决定。①单纯瘢痕切除术后放疗：多数认为瘢痕术后24 h内，其切口处的肉芽组织中以成纤维细胞和不稳定胶原细胞为主，对放射线敏感，其成纤维细胞多在24 h内开始转化为纤维细胞，故术后24 h之内放疗是治疗瘢痕较好的时间选择[16-18]。已有多篇文献报道，瘢痕术后24 h、1～3 d、4～7 d开始放疗，3组病例疗效差异有统计学意义，建议患者在术后24 h内行首次放疗[19-20]。②中、大型病理性瘢痕切除后，通常采用邻近带蒂皮瓣修复，所以建议在术后24 h内予以放疗，最迟不得超过48 h。③超大型病理性瘢痕切除术后植皮修复：有报道建议采取“三明治”放疗法，可在手术前1 d放疗1次，术后7 d待皮瓣存活后再行第2次放疗[21]。④超大型病理性瘢痕切除及游离皮瓣修复，建议术后3～7 d待皮瓣存活后放疗。⑤皮瓣供区：直接缝合的皮瓣供区一般可在术后24 h内予以放疗，最迟不超过48 h。⑥皮片供区：待创面愈合后予以放疗，放射剂量应适当减少。⑦放疗与等离子射频等联合应用时，需要探索其适宜的放疗剂量和时间，武晓莉、姚晖等采用单次放射治疗剂量9 Gy，每周1次，共治疗2次，患者近期疗效显著，美容效果良好。

2.3 放射治疗总剂量、单次剂量和时间剂量分割选择

针对病理性瘢痕术后放疗的合适剂量尚无定论。为避免单次高剂量带来的损伤，放射治疗一般采取多次放疗，建议给予少分次、大分割剂量的放疗[22]。根据线性-平方模式(L-Q模式)，应用生物等效剂量(Biological effective doses，BED)进行比较，而不是物理剂量。Ogawa等[23]建议，有效治愈病理性瘢痕，手术后放射治疗最大的BED为30 Gy。根据放射治疗BED计算公式，30 Gy可以通过以下几种方式实施：单次放射治疗剂量13 Gy，治疗1次；单次放射治疗剂量9 Gy，治疗2次；单次放射治疗剂量6 Gy，治疗3次；单次放射治疗剂量5 Gy，治疗4次。武晓莉、姚晖等联合治疗6 300例病理性瘢痕，推荐术后每次放射治疗分割剂量3.5～5 Gy，治疗次数3～5次，BED为20～30 Gy，总有效率达90%。

计算BED时，需要应用α/β参数，该参数通过细胞存活曲线进行确认，代表在该剂量水平射线单击和双击产生的生物效应相等，参数的实际数值是由组织自身的性质所决定的。因此，只有确定了组织的性质，才能对BED进行精确计算，这一点对于制定放疗方案和预测治疗结果至关重要。在计算瘢痕疙瘩BED时，目前多以α/β参数为10，即肿瘤的数值[24-25]，主要是考虑瘢痕疙瘩的生长特性与肿瘤相近。亦有研究认为，瘢痕疙瘩发生在皮肤组织，应将α/β取为与皮肤参数相近，即2[24]。但Flickinger等[22]对1 968例瘢痕疙瘩进行回归分析发现，瘢痕疙瘩的α/β应为2.8。结合目前的研究结果，瘢痕疙瘩α/β的真实数值尚未能确定，瘢痕疙瘩的最佳治疗剂量仍需进一步研究观察。

不同解剖部位由于张力作用存在差异，瘢痕疙瘩的术后复发风险亦不同。因此，针对不同的张力区域需应用不同的剂量方案，可参考2018年日本瘢痕工作组指南。高张力区域(如前胸、肩胛部、耻骨上区等)应用单次放射治疗剂量5 Gy，治疗4次；低张力区域(如耳部)应用单次放射治疗剂量5 Gy，治疗2次；其余部位应用单次放射治疗剂量5 Gy，治疗3次[26]。多分割与少分割方案的选择仍需要进一步探讨。短程高剂量的少分割方案因治疗时间更短，近年来颇受关注。Shen等[27]将单次放射治疗剂量9 Gy、治疗2次的方案用于834例患者，中位随访40个月发现复发率为11.75%，但其入组患者有半数以上瘢痕位于低张力区域，且慢性不良反应发生率达到9.83%。Renz等[24]针对250例瘢痕疙瘩开展回顾性研究，对比了高剂量放疗(20 Gy)与低剂量放疗(<20 Gy)在瘢痕疙瘩中的应用结果，随访40个月后发现，高剂量组复发率1.6%，低剂量组复发率9.6%，说明高剂量可以带来相对更好的治疗效果。但从减少放射治疗不良反应发生率和预防并发症角度(如皮肤溃疡、癌变)考虑，需要对放射治疗总剂量加以严格控制[28-29]。

2.4 电子线技术

20世纪50年代，医用电子直线加速器产生的高能电子线开始应用于临床治疗。其特点是射程有限，可有效避免对靶区后的深部组织的照射；电子线易于散射，皮肤剂量相对较高，且随电子线能量的增加而增加；临床上选择电子线能量，一般应根据深度、靶区剂量的最小值，以及所涉及器官可接受的耐受剂量等进行综合考虑[30]。电子线的有效治疗深度(cm)约等于1/3～1/4电子线的能量(MeV)，现一般选用6 MeV电子线治疗增生性瘢痕。

应用电子线放射治疗病理性瘢痕术后区域，需根据射线束的宽度随深度变化的特点，注意照射野衔接，治疗中一般采用多个相邻野衔接构成大野进行适形照射，必须衔接恰当，避免靶区内超或欠剂量的发生；在皮肤表面相邻野之间，或留有一定的间隙，或使两照射野共线，最终使其50%等剂量曲线在所需要深度相交，形成较好的剂量分布。为避免固定位置衔接造成过高或过低的剂量，建议在整个治疗过程中，经常变化其衔接位置。

病理性瘢痕术后区域的形状是不规则的，在临床中主要使用电子线照射野适形挡铅技术：改变限光筒的标准野为不规则适形野，以适合手术切口的形状，并尽可能保护正常组织。研究表明，不恰当使用铅挡适形模具，在电子线中可能提高浅表区域的剂量[31]。

由于6 MeV电子线剂量在皮肤下0.5 cm为低剂量区，为提高病理性瘢痕术后区域的皮肤剂量，需要在照射区域覆盖0.5 cm厚的人造皮补偿膜。临床较多使用聚苯乙烯作为皮肤补偿材料，其密度为1.026 g/cm3。

3 病理性瘢痕放射治疗新技术应用进展

3.1 图像引导下调强适形放射治疗技术

在某些复杂的情况下，如受照射的瘢痕术后区域周围存在较多的重要器官或与正常组织相互交错，这时照射区域形状或是“中空”状，或是“马蹄”状，电子线适形放疗难以形成这些特殊的照射靶区形状，这时需要采用调强适形放射治疗技术。此技术主要是通过高分辨率螺旋CT，获得受照射的瘢痕术后区域及周围组织器官的详细信息，应用放射治疗计划系统(TPS)对这些信息进行优化处理，通过多叶光栅运动，动态调整直线加速器产生的6 MV X射线强度，避开周围的重要器官或正常组织，让高剂量曲面紧紧与受照射的瘢痕术后区域最大程度上适形，获得理想的均匀剂量照射；同时，在治疗全过程，通过电子射野影像系统(EPID)或CT等设备对照射区域进行更为精确的图像适时监测，精确地控制治疗范围，使治疗精度达到毫米级[32]。

3.2 3D打印技术制作电子线的补偿膜技术

通过扫描软件获取病理性瘢痕术后体表区域信息，在3D打印技术的帮助下，为每位患者制作一个“个性化”电子线的补偿膜，降低人为误差，提高放疗定位精度；硅胶制作过程中粘度、柔软度可自主调节，适合各种部位需求。

4 放射治疗安全性防范措施

随着射线被广泛应用于临床诊断与治疗，放射线对机体造成的损害会随着放射照射量的增加而增大，大剂量的放射线会造成被照射部位的组织损伤，并导致癌变。放射治疗在控制瘢痕的同时，不可避免地对正常组织产生影响。病理性瘢痕放射治疗中很重要的一点就是如何把握放疗获益和放射损伤间的平衡，追求最大的性价比。

病理性瘢痕的术后放疗必须严格掌握适应证，熟练掌握放射治疗技术特点，选择适宜能量，剂量宜小不宜大，准确决定照射范围，最大限度保护治疗区域周围的重要器官及正常组织，确保放射治疗过程中的质量控制。病理性瘢痕术后放疗应掌握以下原则：①治疗前应根据不同的病理性瘢痕手术部位采取不同的放疗分次剂量、总剂量及总治疗时间；②在放射线选择上，由于医用电子直线加速器产生的电子线比较恒定，照射剂量和深度易于控制等特点，临床一般选择6 MeV高能电子线；③对大面积瘢痕手术区域进行照射时，需要慎重设置照射野，密切观察血细胞变化；④放疗过程中需对非照射部位使用适形铅挡等有效放射屏蔽器材，实现适形放射治疗；⑤设计放疗计划时，应考虑其正面受到照射的器官是否会发生晚期反应，尽可能避开甲状腺、生殖器、骨骺、乳腺等器官，最好使用可吸收射线的“水凝胶铅复合型新材挡片面罩”进行遮挡；⑥对于颈部病理性瘢痕术后患者，应注意放疗对甲状腺功能的影响，可通过CT模拟三维适形计划系统，进行照射计划评估，严格控制射线的深度，使其处在皮肤和皮下组织的安全范围内；⑦原则上对16岁以下的患者应谨慎评估治疗的利弊，除非必要，不应进行放疗。

因此，放射治疗病理性瘢痕总的原则是，应充分掌握各种放射线物理和生物特性，根据瘢痕的性质及部位，选择适宜的放疗分割剂量、分割次数、照射时间，同时采用铅挡适形技术以保护周围正常组织器官，提高疗效及美容效果。有条件时，可通过CT模拟三维适形计划系统来评估分析放疗的安全性和对临近组织及器官的影响。