常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调Charlevoix-Saguenay型的临床测评工具研究进展

唐洁，丁曼，卢祖能

(武汉大学人民医院神经内科，武汉430060)

常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调Charlevoix－Saguenay型(autosomal recessive spastic ataxia of the Charlevoix－Saguenay，ARSACS)是一种早发性、进行性神经退行性疾病［1－2］。1978年，ARSACS在加拿大魁北克的Charlevoix－Saguenay地区被首次发现，发病率为1/22，随后相继在巴西、土耳其、中国等均有报道［3－6］。ARSACS患者的主要临床表现为锥体束症状、小脑功能障碍和周围神经病变，一般在5岁左右出现步态异常，青少年期逐渐出现共济失调和轴突脱髓鞘感觉运动周围神经病变［7］。ARSACS患者也可能表现出非典型的临床症状，如迟发性共济失调、智力障碍、癫痫和大脑幕广泛受损等［8］。有研究提示，ARSACS患者一般在17～57岁时需要轮椅辅助，平均死亡年龄为51岁［9］。

疾病的快速诊断和有效治疗一直是临床工作中的两大挑战。如果临床医师可以为ARSACS患者提供及时和适当的临床症状评估并进行个体化的诊疗，可以改善ARSACS患者后期约20年的生活质量。近年有文献报道了ARSACS患者临床测评工具的测评特性，通过使用不同的测评工具及方法获得患者上肢功能、下肢功能、运动和平衡功能、语言功能以及吞咽功能等方面的测评数据，为今后的临床试验奠定了基础［10］。现就ARSACS临床评估测评工具的研究进展进行综述。

1 ARSACS患者功能评估

1.1 上下肢功能评估 ARSACS患者的症状之一是周围神经病变，由于周围神经受损，患者发病早期可能会察觉手的灵活度下降，病情发展后期会出现手部肌肉萎缩，导致手部畸形［9］。通过评估患者手的灵活度可以跟踪病情进展情况，制订相应的治疗方案，文献报道的ARSACS上肢功能测评研究主要集中于握力测评、手指灵活性以及上肢协调性测评研究［10］。普渡钉板测试是一种计时物理测试，用于测量手的速度和灵活性。测试者被要求用手按照特定流程将钉子插入木板上的孔中，用时越少，则手的灵活性越高［11］。标准化指鼻测试(standardized fingerto－nose test，SFNT)用于测试患者上肢的协调性，这是传统的指鼻测试的一种变体。受试者必须在20 s内交替用食指触摸鼻子末端，食指必须在鼻子水平距离45 cm外，记录目标被击中的次数。如果目标失败，受试者需要缩短手指至鼻子的距离直到手指可以准确地碰到鼻子。SFNT是神经内科常用的判断患者小脑功能的一种测试方法，操作简单，可行性高。九孔钉试验(nine－hole peg test，NHPT)用于评估患者手指的灵活性，要求被试者以最快的速度在一个有9个孔的板上取出和插入9个钉子，记录每只手完成的时间，统计双手的总时间，分别进行两次试验，并取平均值进行分析。握力使用一种Jamar测力计进行测试，双手各测试3次，记录平均值。NHPT、SFNT和握力测试对ARSACS患者均表现出很好的可靠性，组内相关系数(intraclass correlation coefficient，ICC)均大于0.9。同时，ARSACS患者在NHPT测试结果中左右手的手指灵活性差异较大，原因是该病具有双侧肢体起病不对称性［11］。Jamar测力计结构效度未得到证实，故不是评估握力的最佳选择［12］。ARSACS患者不同疾病阶段普渡钉板测试、NHPT、SFNT的结果比较差异有统计学意义［10－11］。这一发现也支持ARSACS患者的上肢功能随着年龄的增长而减弱的结论，可能与ARSAC本身是一种进行性神经退行性疾病有关，随着年龄的增长病情逐渐加重;男性在NHPT和SFNT中的表现优于女性，可能与男性和女性的生理结构差异有关，但在握力方面无显著差异［11］。

阿基米德螺旋试验是专门评价上肢运动障碍患者的上肢协调性试验。传统的阿基米德螺旋试验是用手在纸上画出上升的螺旋形状，通过与标准形态的螺旋进行比较，由得分高低分析患者的上肢协调性［13］。而Bui等［14］研究发现，ARSACS患者不适合直接用笔在纸上画螺旋形状，因为他们的上肢肌肉萎缩可能导致拿不稳笔，进而无法参加试验。因此，Bui等［14］创新性地研究了一种新的阿基米德螺旋测试程序，该程序使用一台配备有标准触摸屏的计算机进行测试，患者可以直接用手指通过触屏画出螺旋形状，得分通过电脑程序直接计算得出，可以更加细致、量化地追踪患者病情变化，帮助临床医师及时地监控者病情，同时也能帮助部分由于上肢肌肉萎缩而无法参加传统测试的患者。

下肢运动协调测试(lower extremity motor coordination test，LEMOCOT)是一项评估下肢协调性的测试，被试者保持坐位，用脚交替触碰相距30 cm的两个目标，速度尽可能快，持续20 s，每只脚均进行一次试验，使用平均值进行分析。有研究对ARSACS患者进行测评，LEMOCOT表现出良好的信度(ICC为0.92～0.97)和结构效度，LEMOCOT评分与患者年龄和共济失调评定量表(scale for the assessment and rating of ataxia，SARA)呈负相关(r=0.74，P＜0.01;r=0.86，P＜0.01)，与运动和平衡测评呈正相关［15］。ARSACS患者不同疾病阶段的LEMOCOT测试结果具有显著差异［10］。

1.2 运动和平衡功能评估 ARSACS患者在青少年期四肢的肌张力逐渐增加，远端肌肉则逐渐萎缩。肌肉的萎缩会影响相关的神经通路，故测量共济失调患者的运动和平衡功能十分复杂。Lessard等［16］首先论证了评估ARSACS患者运动和平衡功能的4个测试的有效性和信度，其中10 m步行测试(10－meter walk test，10mWT)主要评估患者在短距离舒适步行时的最快步行速度，该测试最初用于脑卒中和帕金森病患者。被试者必须以自己舒适的速度进行两次试验，并以最大速度进行两次试验，但不需要奔跑，可以借助步行辅助设备，记录行走10 m距离所需时间，计算步行速度用于分析［16］。6 min步行试验(six－minute walk test，6MWT)主要评估患者6 min内可以达到最长的步行距离能力［17］。在这一测试中，被试者需要在6 min内记录30 m走廊上行走的最长距离，以评估被试者长距离行走的能力(允许使用步行辅助工具)。Berg平衡量表(Berg balance scale，BERG)用于评估患者的整体平衡能力及跌倒风险，包括14个项目，每个项目0～4分，最高总分为56分，分值越高表示表现越好［18］。站起－走测试(timed up and go，TUG)用于测试被试者整体的运动能力，包括从椅子上站起来，走3 m，转身，走回到椅子旁，然后坐下，可以使用助行器，记录测试所用时间，采用3次测试的平均值用于分析［18］。

10mWT和6MWT均显示出良好的信度(ICC 0.97～0.99)，10mWT、6MWT、BERG、TUG的结构效度均得到了验证［16］。研究表明，10mWT、6MWT、BERG、TUG中，ARSACS患者的疾病持续时间、下肢协调能力与疾病严重程度有很强的相关性(r值为0.64～0.97)。BERG与LEMOCOT评分有很强的相关性，说明BERG是评估下肢协调性的较好选择［15］。除6MWT外，ARSACS患者不同年龄和疾病阶段的10mWT、BERG以及TUG测试结果比较差异有统计学意义，但不同性别的测试结果比较差异无统计学意义［16］。

1.3 吞咽困难及构音障碍评估 ARSACS患者的关键症状是出现构音障碍和吞咽困难，常呈早发性发作［19－21］。神经退行性疾病吞咽困难的临床评估问卷(the clinical assessment of dysphagia in neurodegeneration，CADN)是一个自我报告问卷，可以衡量退行性神经疾病患者(如ARSACS)吞咽困难的严重程度［22－23］。CADN由两部分组成:临床饮食记录和目前进食情况，每个部分均可以量化统计吞咽不同方面的情况。第一部分:因液体和固体而咳嗽或窒息的频率、唾液管理情况、胸部感染的发生率、因吞咽困难造成的饮食协助和饮食调整;第二部分是以患者存在吸入性风险为基础，要求患者饮水，并完成吞咽泥状食物和饼干类食物试验。在试吞试验中，使用不同黏度食物患者的敏感性和特异性高于用纯水的患者。有一项中止规则是允许有严重损伤的患者在进行水或泥状食物时不进行饼干试验，以保证患者安全为前提［24］。在CADN测评中，第一部分测试内容的灵敏度为79.3%，特异度为70.6%，而第二部分测试内容的灵敏度为84.2%，特异度为68.9%;ARSACS患者的疾病严重程度与CADN评分呈正相关，即得分越高患者疾病严重程度越高［23］。

吞咽障碍特异性生活质量量表(the swallowing quality of life questionnaire，SWAL－QOL)是一个可以评估ARSACS患者吞咽相关生活质量的量表，该量表包括10个分量表(进食量、进食欲望、进食时间、食物选择、社交情况、对食物的畏惧情况、心理健康情况、社会功能情况、疲倦情况及睡眠情况)。吞咽困难患者和健康对照组SWAL－QOL评分比较差异有统计学意义，并显示出良好的信度(ICC＞0.8)［25］。

ARSACS患者基本上均会表现出构音障碍，语言的流畅性和清晰度降低。大部分患者构音障碍以轻度为主，对韵律和发音等影响更为严重。ARSACS语音的特点是音高中断、音程延长、音量变化过大、元音失真和辅音不精确［26］。构音障碍的评估包括清晰度和语言相关的生活质量两部分。清晰度是通过Frenchay构音障碍评定量表的言语部分进行测评，该量表包含9个项目，分数越高，表明语言越清晰，更容易与他人交流［19］。语言相关的生活质量可以用吞咽困难影响问卷进行测评，可以反映疾病对患者与他人言语沟通障碍造成的影响［27－29］。

2 ARSACS患者的痉挛程度评估

ARSACS患者的临床三大症状之一是锥体束症状，主要表现为痉挛。痉挛表现为一种运动障碍，是一种具有速度依赖性的强直性牵张反射增加，并伴随着牵张反射过度兴奋引起的过度肌腱反射［30］。ARSACS是一种临床异质性疾病，即使遗传背景相同，痉挛的出现时间也不同。痉挛症状可出现在婴儿期，也可延迟到18月龄，且痉挛表现个体差异性大，部分患者在20岁时出现严重痉挛，但部分患者40岁时仍无明显症状，因而对ARSACS患者进行准确有效的痉挛评估十分必要［31］。

Wartenberg钟摆试验是一种基于腿部摆动动力学来评定下肢痉挛性的经典方法，通过稳定被试者的大腿，同时允许小腿像钟摆一样自由振动，记录小腿运动的情况，可以定性检测是否存在痉挛［32］。临床医师可以通过提取膝关节的角度测量值并处理数据得到定量结果［33－34］。

有研究描述了13例ARSACS患者参与Wartenberg钟摆试验，使用一种新的无线电测角仪评估ARSACS患者的痉挛状态，结果表明，Wartenburg摆锤试验结合新型无线电测角仪进行测量具有良好的效度和信度(ICC＞0.64)，能够区分正常人和ARSACS患者，可以提供一个痉挛指数，便于临床医师评估患者病情［31］。痉挛性截瘫评定量表(spastic paraplegia rating scale，SPRS)包括从0～4的13个项目，最高分为52分［35］。SPRS评分越高，ARSACS患者的痉挛程度越严重［36］。

3 ARSACS患者的疾病严重程度评估

ARSACS患者的另一个症状是小脑功能障碍，主要表现为共济失调。SARA可以评估患者小脑功能障碍的严重程度，包含8个项目(步态、站姿、坐姿、言语障碍、手指追逐测试、指鼻试验、快速交替手部运动和脚跟胫部测试)，反映了运动表现，评分范围为0～40分［37］。后4项测试(手指追逐测试、指鼻试验、快速交替手部运动和脚跟胫部测试)分别采用双侧评估上、下肢，计算双侧的平均值，并将其相加，得出前4项的得分，总分0分(无共济失调)至40分(最严重的共济失调)。ARSACS是一种早发性渐进性神经退行性疾病，因此发病年龄和病程对疾病严重程度的影响最大，发病年龄较晚和病程较长与SPRS和SARA评分较高相关［37］。

上述研究结果提示，ARSACS患者的上肢功能的协调性(SFNT评估)、手指灵活度(PPT和NHPT评估)、下肢协调性(LEMOCOT评估)、运动和平衡功能(6MWT、10mWT、BERG及TUG评估)、吞咽的严重程度(CADN评估)、痉挛症状的严重程度(SPRS评估)、小脑共济失调的损害程度(SARA评估)与患者的疾病严重程度呈正相关;患者的握力大小(Jamar测力计评估)与患者的疾病严重程度无明显相关性;患者的上肢协调性(阿基米德螺旋试验评估)、语言清晰度(Frenchay构音障碍评定量表评估)、语言相关的生活质量(吞咽困难影响问卷评估)、吞咽相关的生活质量(SWAL－QOL评估)及下肢的痉挛程度(Wartenberg钟摆试验评估)与疾病的相关性尚无研究证实。临床医师可选择合适且被验证的测评工具评估ARSACS患者病情，判断疾病进展情况。同时也可以对尚未得到验证的测评工具进行进一步的研究。

4 小 结

ARSACS具有明显的临床异质性，患者基因突变一致的情况下，处于疾病相同阶段的ARSACS患者临床表现也具有较大的变异性［10］。上述研究表明，ARSACS患者的整体运动功能受损，并可以通过上述量表进行各个功能量化评估。ARSACS患者上肢功能、下肢功能以及运动和平衡功能的测评工具的选择相对较多，测评工具的信效度也得到更多的验证;而ARSACS患者的痉挛评估和小脑功能障碍的测评工具选择相对较少。同时，这些测评研究的局限性是均为横向研究，且每个研究仅使用了部分量表。扩大样本量和使用纵向研究的方法可能是未来的研究方向。深入了解临床测评工具的发展，可以针对性地选择测评工具对ARSACS患者进行活动能力的测量，以进行个体化的临床诊断和治疗。