糖尿病性黄斑水肿的药物治疗现状

李艳春

[关键词] 糖尿病;糖尿病性视网膜病变;糖尿病性黄斑水肿;药物治疗

[中图分类号] R587.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2021）18-0184-04

Status quo of medication for diabetic macular edema

LI Yanchun

Department of Ophthalmology， the Second Peoples Hospital of Qinzhou City in Guangxi Zhuang Autonomous Region， Qinzhou   535099， China

[Abstract] Diabetic macular edema and proliferative diabetic retinopathy are the two main causes of visual impairment in patients with diabetic retinopathy， and diabetic macular edema is the main cause of visual impairment in non-proliferative diabetic retinopathy. At present， the treatment methods of diabetic macular edema include fundus laser， medication and vitreous surgery. Vascular endothelial growth factor and inflammatory factors play a very important role in the occurrence and development of diabetic macular edema， and inflammatory factors and vascular endothelial growth factor stimulate each other to secrete and promote the formation of diabetic macular edema. Therefore， the targeted medications mainly include anti-vascular endothelial growth factor drugs and corticosteroid drugs. Based on the deepening research of anti-vascular endothelial growth factor drugs and corticosteroid drugs in recent years， the status quo of medication for diabetic macular edema is reviewed.

[Key words] Diabetes; Diabetic retinopathy; Diabetic macular edema; Medication

糖尿病性黃斑水肿（Diabetic macular edema，DME）是糖尿病患者常见的眼部并发症，是引起糖尿病患者视功能损害的主要原因。随着我国经济的发展及人们生活水平的提高，糖尿病患病率增长迅速。方楚文等[1]通过调查贵阳市社区40岁及以上居民3年糖尿病累积发病情况，结果显示贵阳市40岁及以上人群糖尿病3年累积发病率高达6.13%。40岁以上的2型糖尿病患者糖尿病性视网膜病变（Diabeticretinopathy，DR）的发生率达28.5%，DME发生率达4.4%[2]。DME可发生于DR的各个时期，发病率随着DR的严重程度而升高。DME的治疗包括激光、药物及手术。随着对药物研究的不断深入，本文对DME的药物治疗现状进行综述。

1.抗血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）药物治疗

VEGF是DME发生发展的重要因子，抗VEGF药物是治疗DME的重要方法。目前临床上应用的抗VEGF药物有哌咖他尼钠、贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普和康柏西普等。

1.1哌咖他尼钠（Pegaptanib，商品名Macugen）

哌咖他尼钠，2004年成为第一个获美国FDA批准的抗VEGF药物。其通过28个碱基核糖核酸的适配体特异性与VEGF165结合，阻止VEGF165与其受体结合，产生生物效应[3]。因其作用靶点单一、疗效差、性价比低，目前临床上已少用。

1.2贝伐单抗（Bevacizumab，商品Avastin）

贝伐单抗，2004年获得美国FDA认证。贝伐单抗是人源化的抗VEGF重组鼠单克隆抗体，可阻止VEGF与内皮细胞表面的VEGFRl和VEGFR2结合，产生生物效应[4]。姜红等[5]比较了激光与贝伐单抗治疗DME的疗效，显示安全有效，贝伐单抗组优于激光治疗组。Fong等[6]通过对309例初诊DME患者首次进行玻璃体腔内注射贝伐单抗治疗，并进行2年随访，平均注射次数为3.1次（1～17次），结果显示对于新诊断的DME首次贝伐单抗治疗有30%的患者BCVA显著提高。

1.3雷珠单抗（Ranibizumab，商品名Lucentis）

雷珠单抗是第二代人源化的重组鼠单克隆抗体片段，可与人体VEGF的所有异构体结合，主要作用于VEGF-A，与VEGF具有高度亲和力，其亲和力约为贝伐单抗的5～10倍。在血管内皮细胞表面与有活性的VEGF-A所有异构体结合部位结合而发挥作用[7]。Meta分析[8]显示，玻璃体内注射雷珠单抗治疗DME可显著提高BCVA及降低黄斑中心凹厚度，雷珠单抗组优于激光治疗组。Lai等[9]通过回顾性分析真实世界Ranibizumab治疗DME的疗效，1年平均注射次数为（4.36±1.87）次，在12个月时BCVA从基线视力（0.64±0.37）升至（0.74±0.30），与3个月时的BCVA提高提高一致，视网膜下积液的减少和黄斑中心凹厚度的降低在3个月及12个月时相一致，均有显著差异。以上研究均提示单纯雷珠单抗治疗DME起效迅速，长期应用疗效显著。

1.4阿柏西普

阿柏西普是新一代融合蛋白类的抗VEGF药物，可与VEGF-A、VEGF-B和PIGF直接结合，从而更彻底地阻断VEGF受体信号传导通路，能抑制VEGF-A介导的炎症细胞趋化作用，从而减少VEGF-C和VEGF-D的生成。有研究[10]表明，玻璃体腔内注射阿柏西普治疗DME的长期疗效观察发现，可明显提高DME患者视力，降低黄斑中心凹厚度，而且是安全的[11]。肖峰等[12]研究发现，经玻璃体腔内注射雷珠单抗或阿柏西普，均可有效减轻糖尿病黄斑水肿，提高视力;阿柏西普在降低 CFT 值方面优势更显著。肖康等[13]研究发现，阿柏西普对既往IVB治疗无效的持续性DME疗效是显著的。因此对于持续性DME患者可选择阿柏西普治疗。

1.5 康柏西普

康柏西普是一种可结合所有VEGF-A亚型的融合蛋白类抗VEGF药物，是我国自主研发的药物。康柏西普与阿柏西普结构类似，不同之处是康柏西普包含了VEGFR-2（KDR）中的Ig样区域4（KDRd4），其能够有效地改善三维结构和增加二聚作用，从而使康柏西普与VEGF紧密结合。马若璇等[14]研究发现，玻璃体内注射康柏西普治疗DME疗效显著，能有效降低CRT，提高患者的BCVA。张召弟等[15]通过对比康柏西普及雷珠单抗治疗弥散性DME的疗效，结果显示对于弥漫性DME患者玻璃体腔内注射康柏西普在减轻黄斑水肿、减少视网膜新生血管渗漏面积方面效果优于玻璃体腔内注射雷珠单抗。一项包括11个RCT的Meta分析[16]发现，共812眼，其中康柏西普组414眼，雷珠单抗组398眼，康柏西普和雷珠单抗对于短期内（治疗3个月）视力改善和CMT变化差异均无统计学意义（P>0.05）。以上研究均提示康柏西普治疗DME是安全、有效的。

1.6贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普三种药物对DME的疗效比较。

Wells等[17]通过对660例DME参与者，2年的RCT，随机分为阿柏西普2 mg、贝伐单抗1.25 mg、雷珠单抗0.3 mg三组，比较三组的视力、不良事件及再次治疗频率，结果显示基线视力好时三种抗VEGF药物视力提高相似，基线视力差时，阿柏西普可更好提高视力，雷珠单抗有更高的不良事件发生率。对于一种抗VEGF药物治疗无反应的DME患者转换成另一种抗VEGF药物治疗的反应及对于持续性DME患者，从一种抗VEGF药物转换至另一种抗VEGF药物的疗效，Banaee等[18]通过对从2010—2017年的14项研究的回顾性分析发现，所有研究均显示有更好的解剖结果，但不同研究之间视力改变差异很大。因为缺乏RCT，因此，对于持续性DME患者，从一种抗VEGF药物转换至另一种抗VEGF药物的疗效是不确定的。

2 皮质类固醇类药物

皮质类固醇类药物具有较强的抗炎作用，减少各种炎症介质的释放，可降低毛细血管的通透性，减轻病变组织的水肿及渗出。

2.1曲安奈德

曲安奈德是一种长效糖皮质激素类药物。研究显示[19-20]，玻璃体腔内注射曲安奈德治疗DME是安全有效的。孙晓坤等[21]研究比较了玻璃体腔内注射2 mg、4 mg曲安奈德治疗DME的效果，CMT下降程度无显著差异，两组不良反应发生率有显著差异，2 mg组有更小的不良反应发生率。周洁等[22]通过对13篇文献，包括579例患者的Meta分析，比较雷珠单抗和曲安奈德治疗糖尿病性黄斑水肿发现雷珠单抗干预在最佳矫正视力和眼压值上均优于曲安奈德，差异有统计学意义（P<0.05），而在改善黄斑中心凹视网膜厚度上两者差异不显著。目前玻璃体腔内注射曲安奈德因其激素性青光眼及并发性白内障的并发症影响其反复使用，逐渐转为协同治疗药物。

2.2地塞米松缓释剂

地塞米松缓释剂于2014年6月美国FDA批准Allergan公司的Ozurdex（地塞米松眼植入剂）用于治疗成年人DME。Ozurdex可生物降解，植入玻璃体腔后无需手术取出，可减少因需手术取出的痛苦及并发症，需再次给药者可重复注射。Ozurdex装载0.7 mg地塞米松，持续释放约6个月，适于需要长期给药者。Singer等[23]进行一项177例180眼的前瞻性、多中心的研究显示，Ozurdex治疗DME可获长期疗效，疗效确切，且安全性高。Kodjikian 等[24]纳入了6842例抗VEGF治疗和 1703例DEX治疗的DME患者的Meta分析，结果显示两者最终BCVA提高相似。一项包括4项随机研究521眼的Meta分析[25]对比Ozurdex及抗VEGF治疗DME疗效中发现，两者提高患者的视力方面相似，均能取得良好的效果，但Ozurdex需要更少的注射次数，研究发现地塞米松植入剂治疗后部分患者眼压会升高，但大多数患者可使用降眼压药物有效控制眼压。Khan等[26]分析了包括15项研究共3859例至少6针抗VEGF治疗无应答后接受地塞米松缓释剂治疗的难治性DME患者，结果显示地塞米松缓释剂治疗对抗VEGF药物无应答的DME患者疗效显著。因此对于对抗VEGF药物无应答的难治性DME患者可选用地塞米松缓释剂治疗。

2.3醋酸氟轻松缓释剂

醋酸氟轻松缓释装置是非生物降解型眼内缓释装置，包括装载0.59 mg醋酸氟轻松的Retisert和装载0.19 mg醋酸氟轻松的Iluvien两种类型。Retisert约每天0.5 μg的速率释放达30个月。Iluvien约每天0.2 μg的速率释放达3年。2014年美国FDA批准Iluvien用于治疗DME，许多欧洲的国家已经被批准用于DME的治疗[27]。Fusi-Rubiano等[28]研究发现，治疗DME的再次注射平均时间是治疗后12个月。美国一项包括14个研究、345眼、平均随访428 d的醋酸氟轻松缓释装置治疗DME的研究[29]显示，在随访期间总共64.3%的眼无需再次治疗，6.4%的眼需激光治疗，32.2%需再次玻璃体腔内注射药物治疗。El-Ghrably等[30]研究发现，玻璃体腔植入Iluvien治療人工晶状体眼的DME最佳矫正视力提高较有晶状体眼的DME患者更明显，并由此引起的高眼压基本可以用降眼压药物控制。因此对于一些激光治疗、抗VEGF药物治疗无效的慢性难治性DME及复发性DME可选用糖皮质激素缓释剂治疗。

尽管目前治疗DME的药物已经取得了巨大的进步，但无论是哪一种药物，如何减少重复治疗次数、降低不良反应发生率，如何提高治疗的安全性、如何早期预防及治疗保存更好的视功能是未来研究的方向。随着对DME发病机制研究的不断深入，更加安全、有效的早期预防及治疗的药物将会不断涌现。

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（收稿日期：2021-02-23）