IL-6和TNF-α对孕晚期GBS感染不良妊娠结局的预测

张银銮，陆晓媛，孙 璐

(1.徐州医科大学临床医学系，江苏 徐州 221004；2.徐州医科大学附属医院妇产科，江苏 徐州 221006；3.南京中医药大学附属沭阳中医院，江苏 宿迁 223600)

妊娠晚期B族溶血性链球菌(group B streptococcus，GBS)感染是妇产科常见疾病，女性妊娠晚期GBS感染是造成产褥感染、早产、新生儿肺炎等不良妊娠结局的重要原因[1-3]。相关研究发现，女性妊娠期发生GBS感染后，母婴直接传播率高达30%以上，从而增加了新生儿不良结局的风险[4-5]。相关研究发现，妊娠女性发生蠕虫感染后，体内白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平明显上升，从而影响母婴结局[6]。孕妇分娩过程中，微环境变化可刺激机体分泌促炎性细胞因子，促炎性细胞因子的变化可诱导局部细胞组织分泌炎性因子，增加感染事件的发生风险；但是妊娠女性GBS感染后，血清细胞因子水平的变化是否会影响妊娠结局既往鲜有报道，仍需进一步探讨[7-9]。目前关于妊娠晚期GBS感染孕妇血清IL-6、TNF-α水平对不良妊娠结局预测价值尚未明确，临床缺乏有效预测妊娠晚期GBS感染孕妇不良妊娠结局的指标，积极寻找有效预测指标十分重要。因此，本研究选取298例妊娠晚期(孕35～37周)GBS感染孕妇的临床资料，探讨血清IL-6、TNF-α水平对其不良妊娠结局的预测价值，便于临床参考。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2018年10月至2020年7月南京中医药大学沭阳附属医院收治的298例妊娠晚期(孕54～37周)GBS感染孕妇为研究组，另选取同时间段收治的妊娠晚期健康孕妇277例为对照组。两组基本资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经过南京中医药大学沭阳附属医院伦理委员会审批通过(编号：20181001009)。

表1 两组基本资料的比较Table 1 Comparison of basic data between the two

1.2纳入与排除标准

纳入标准：①研究组符合美国2010版《围生期GBS预防指南》[10]中GBS感染诊断标准，对照组均为健康妊娠晚期(孕35～37周)孕妇；②单胎妊娠；③自然受孕；④均自愿参加本研究，并签署知情同意书。

排除标准：①近1个月内接受过受体抑制剂等药物治疗；②伴有恶性肿瘤、严重胃肠疾病、妊娠期高血压疾病、糖尿病、局部感染或全身感染等疾病；③伴有心肝肾、甲状腺等重要脏器功能障碍；④伴有胎位异常或多胎妊娠；⑤严重贫血。

剔除标准：自然失访者。

1.3方法

1.3.1 GBS的检测

外阴消毒，用无菌拭子于阴道下1/3取孕妇分泌物，之后在肛周旋转1圈，将取样用的棉拭子置入无碳转运培养基，在本院细菌培养室开展病原菌培养及鉴定。

1.3.2基础治疗方法

参照《B族溶血性链球菌围产期感染的预防和处理策略》[11]给予研究组孕妇临床干预，在孕妇临产或破膜后预防性静脉注射500万IU青霉素，随后每6h静脉注射250万IU青霉素，直至分娩；青霉素过敏者改用克林霉素，每8h静脉注射900mg，直至分娩。

1.3.3血清IL-6和TNF-α的测定

在研究组治疗前、对照组孕检时、新生儿出生72h内，抽取空腹静脉血3mL，离心分离，采用日立公司7600-020全自动生化分析仪及配套试剂，通过酶联免疫吸附法测定血清IL-6、TNF-α水平。

1.3.4不良妊娠结局的评定

追踪两组所有孕妇的妊娠结局，将出现产妇羊水污染、剖宫产、早产、产后出血、胎膜早破、胎儿窘迫、新生儿病理性黄疸、新生儿窒息、新生儿GBS感染等不良事件记为不良妊娠结局，否则记为正常妊娠结局。将生后24h出现黄疸且经皮测量(经皮黄疸仪BY-D-I，济南鑫贝西生物技术有限公司)足月儿血胆红素>12.9 mg/dL、早产儿>15mg/dL，足月儿黄疸持续时间>2周、早产儿>4或退而复现记为新生儿病理性黄疸[12]。将阴道出现流液或无法控制“漏尿”，流出的羊水混有胎脂，记为胎膜早破。

1.4观察指标

①对比研究组、对照组血清IL-6、TNF-α水平；②比较两组的妊娠结局；③对比不良妊娠结局者、正常妊娠结局者的血清IL-6、TNF-α水平；④对比研究组、对照组的新生儿血清IL-6、TNF-α水平；⑤分析妊娠晚期GBS感染孕妇血清IL-6、TNF-α水平对不良妊娠结局的预测价值。

1.5统计学方法

2结果

2.1两组血清IL-6和TNF-α水平情况

研究组血清IL-6、TNF-α水平均显著高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组血清IL-6和TNF-α水平的比较Table 2 Comparison of serum IL-6 and TNF-α levels

2.2两组妊娠结局情况

研究组剖宫产、早产、胎膜早破、胎儿窘迫、新生儿病理性黄疸的发生率均显著高于对照组(P<0.05)，两组羊水污染、产后出血、新生儿窒息的发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组妊娠结局的比较[n(%)]Table 3 Comparison of pregnancy outcomes between the two groups[n(%)]

2.3研究组正常、不良妊娠结局者的血清IL-6和TNF-α水平情况

研究组298例孕妇中共有89例(29.87%)孕妇发生了不良妊娠结局，在89例不良妊娠结局中，有2例(2.25%)新生儿发生GBS感染。不良妊娠结局者血清IL-6、TNF-α水平均显著高于正常妊娠结局者(P<0.05)，见表4。

表4 不良妊娠结局者与正常妊娠结局者血清IL-6和TNF-α水平的比较Table 4 Comparison of serum IL-6 and TNF-α levels in those with adverse pregnancy outcome and

2.4两组新生儿血清IL-6和TNF-α水平情况

两组新生儿血清IL-6、TNF-α水平比较差异均无统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组新生儿血清IL-6和TNF-α水平的比较Table 5 Comparison of serum IL-6 and TNF-α levelsof neonates between the two

2.5妊娠晚期GBS感染孕妇血清IL-6和TNF-α水平对不良妊娠结局的预测

经ROC曲线结果分析显示，血清IL-6、TNF-α水平及二者联合对妊娠晚期GBS感染孕妇不良妊娠结局的预测具有一定的效能，其中血清IL-6、TNF-α二者联合的曲线下面积(AUC)最大，为0.881，见表6、图1。

表6 妊娠晚期GBS感染孕妇血清IL-6和TNF-α水平对不良妊娠结局的预测价值Table 6 Predictive values of serum IL-6 and TNF-α levels in pregnant women withGBS infection in the third trimester of pregnancy for adverse pregnancy outcome

图1 妊娠晚期GBS感染孕妇血清IL-6和TNF-α及 二者联合对不良妊娠结局预测的ROC曲线Fig.1 ROC curve of serum IL-6,TNF-α and theircombination in the prediction of adverse pregnancyoutcome in pregnant women with GBS infectionin the third trimester of pregnancy

3讨论

3.1研究背景

GBS感染以Ⅰa型、Ⅲ型和Ⅴ型为主，处于育龄期女性多见GBSⅠa型感染，Ⅲ型GBS荚膜多糖活性高，易粘附于女性阴道[13-14]。有资料显示，妊娠女性GBS感染率在10%～32%，需引起临床重视[15]。本研究显示，研究组妊娠晚期GBS感染孕妇早产率为17.11%，与既往相关报道[16]结果类似。人体生殖道、肠道的GBS带菌率相对较高，当女性阴道微生态平衡失调，GBS则将过量繁殖，上行可造成妊娠女性胎膜感染，降低胎膜张力，最终造成胎膜早破[17]。胎膜早破后，机体天然保护屏障遭损坏，GBS则可继续上行侵入孕产妇宫腔，造成羊水感染、新生儿感染、盆腔感染等不良事件发生。此外，GBS也可通过胎盘-脐血管途径造成胎儿感染，继而发生胎儿窘迫[18]。本研究显示，研究组妊娠晚期GBS感染孕妇胎儿窘迫发生率高于健康孕妇，与既往研究[19-20]结果相同。

3.2妊娠晚期GBS感染孕妇血清IL-6和TNF-α水平分析

IL-6是机体典型炎症因子，主要由巨噬细胞、淋巴细胞、上皮细胞等产生，其在机体组织损伤早期即可产生，参与激活、调节免疫应答反应，介导T细胞和B细胞的增殖、分化，在机体炎症反应中发挥重要作用[21]。女性妊娠期子宫蜕膜、绒毛膜、羊膜和胎盘等滋养细胞均可诱导合成IL-6，当孕产妇发生宫内感染时，羊水、血清中IL-6水平明显升高[22]。TNF-α是激活细胞因子体系的启动因子，是诱导机体炎症反应的重要介质，当机体组织受到损伤后，TNF-α在人体循环中迅速高表达，人体内细胞级联效应被激活，导致过度炎症，使炎性细胞活化，加剧炎性反应，导致或加剧机体感染事件的发生[23]。相关研究表明，IL-6、TNF-α的表达水平随正常妊娠进展而呈现逐渐降低的趋势[24-25]。因此，妊娠晚期GBS感染孕妇血清IL-6、TNF-α水平对不良妊娠结局预测具有一定的临床参考价值。

本研究显示，研究组血清IL-6、TNF-α水平均显著高于对照组，提示妊娠晚期GBS感染孕妇存在血清IL-6、TNF-α水平过高现象。研究组剖宫产、早产、胎膜早破、胎儿窘迫、新生儿病理性黄疸的发生率均显著高于对照组，提示妊娠晚期GBS感染孕妇不良妊娠结局发生风险高于健康孕妇。本研究的研究组中有89例孕妇发生了不良妊娠结局，不良妊娠结局者血清IL-6、TNF-α水平均显著高于正常妊娠结局者，提示妊娠晚期GBS感染孕妇血清IL-6、TNF-α水平与妊娠结局相关。本研究中经ROC曲线结果分析显示，血清IL-6、TNF-α及二者联合预测妊娠晚期GBS感染孕妇不良妊娠结局的AUC分别为0.727、0.760、0.881，其中血清IL-6、TNF-α二者联合的ACU最大，提示妊娠晚期GBS感染孕妇血清IL-6、TNF-α二者联合预测不良妊娠结局具有较高的价值，可更全面地发挥优势，获得更高的效能。

3.3小结

妊娠晚期GBS感染孕妇存在血清IL-6、TNF-α水平过高现象，不良妊娠结局发生风险高，妊娠晚期GBS感染孕妇血清IL-6、TNF-α二者联合预测不良妊娠结局具有较高的价值。血清IL-6、TNF-α在临床中检测简单、易得，可将其作为临床诊断GBS感染的辅助指标。