调节多囊卵巢综合征代谢紊乱的药物与肠道菌群关系的研究进展▲

李艳瑜 朱许萍 刘 霖 许 岚

(南京医科大学附属无锡人民医院内分泌科，江苏省无锡市 214023，电子邮箱：841634616@qq.com)

【提要】 多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期妇女常见的生殖、代谢紊乱性疾病，患病率较高，临床表现个体差异性较大。目前，临床治疗PCOS时愈加重视调节患者的糖脂代谢紊乱情况，应用改善胰岛素抵抗、调节代谢的药物可显著提高PCOS患者的治疗效果。近年来，越来越多的研究表明，肠道菌群与PCOS密切相关。本文就改善PCOS患者代谢紊乱的药物与肠道菌群关系的研究进行综述。

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄期妇女最常见的生殖、代谢性疾病，发病率为5%～10%，临床表现为高雄激素血症、稀发排卵和或不排卵、胰岛素抵抗等[1-2]，可增加子宫内膜癌的发病风险[3]，是并发心血管疾病和2型糖尿病、代谢综合征等疾病的高危因素[4-5]。《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[6]推荐二甲双胍、吡格列酮等药物用于改善PCOS患者的胰岛素抵抗、调节代谢以提高治疗效果。肠道菌群是目前的研究热点，分为有益菌、中性菌和有害菌，其代谢产物参与维护肠道屏障的稳定性，影响体内代谢过程，与多种代谢性疾病相关[7-11]。PCOS与肠道菌群关系密切，有研究显示，二甲双胍、调脂药物等可影响肠道菌群的组成[12-14]。本文就改善PCOS代谢的相关药物与肠道菌群关系的研究进展进行综述，探讨其可能的治疗机制。

1 PCOS与肠道菌群的关系

1.1 PCOS患者的肠道菌群发生改变 人体肠道菌群的组成复杂，越来越多的研究表明，肠道菌群与糖脂代谢关系密切，与正常人群相比，肥胖、2型糖尿病等人群的肠道菌群组成改变，其差异菌群或可参与炎症反应、影响肠道屏障稳定性与改善代谢[7-9]。短链脂肪酸是肠道菌群的代谢产物之一，参与调节糖代谢过程[10]，可通过维持肠道屏障稳定性、改善体内炎症反应来影响代谢[11]。

目前，PCOS的发病机制尚不明确。诸多研究表明，肠道菌群在其发生发展中具有重要作用。实验研究发现，脱氢表雄酮/高脂饮食诱导的PCOS小鼠肠道菌拟杆菌降低，厚壁杆菌、变形杆菌升高，相关分析显示小鼠体内炎症因子水平与菌群丰度存在相关性[15]。与健康对照组大鼠比较，来曲唑诱导的PCOS大鼠肠道乳酸杆菌、瘤胃球菌、梭状芽孢杆菌减少，普氏菌增多[16]。与健康人相比，PCOS患者肠道微生物多样性降低，组成成分发生变化，且肠道黏膜屏障受损[17]。与非肥胖PCOS患者和健康对照人群对比，肥胖PCOS患者的肠杆菌增加、乳杆菌和双歧杆菌减少，肠道菌群变化与炎症水平、胰岛素抵抗相关[18]。Zeng等[19]指出，在有无存在胰岛素抵抗的PCOS患者中，其肠道菌群组成结构存在差异。这些研究表明，PCOS患者肠道菌群的多样性及相关菌群丰度改变，肠道菌群可能通过参与PCOS患者体内炎症反应的发生，改变肠道黏膜的稳定性进而影响其代谢情况。

1.2 干预肠道菌群辅助治疗PCOS 研究显示，移植健康老鼠粪便菌群及移植乳酸杆菌可改善来曲唑诱导的PCOS大鼠肠道菌群结构，并且其情动周期得到恢复[16]。暴露于健康肠道微生物的PCOS小鼠体内激素与糖脂代谢改善，其睾酮、促黄体生成素、空腹血糖、胰岛素水平下降，胰岛素抵抗改善[20]。马臣臣等[21]发现，使用益生菌BifidobacteriumlactisV9治疗PCOS患者4周后，患者肠道菌群结构和代谢均发生明显变化，乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸和琥珀酸的代谢水平显著提高，患者肥胖情况、胰岛素水平明显改善。干预菌群结构进而改善PCOS的代谢可作为未来治疗PCOS的潜在选择之一，但其具体机制仍待深入探究。

2 PCOS患者的糖脂代谢紊乱

近年来，PCOS患者体内糖脂代谢紊乱的发生情况受到越来越多的关注，《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[6]《多囊卵巢综合征诊治内分泌专家共识》[22]指出，PCOS患者存在生殖异常及代谢异常。一项关于1 500例PCOS患者的内分泌特征分析研究显示，与健康人比较，PCOS患者的糖代谢及血脂代谢紊乱明显，超重、肥胖的比例增高，且糖代谢指标异常、血脂代谢紊乱在超重、肥胖PCOS患者中更显著[1]。Gao等[23]的研究显示，与健康人群比较，糖耐量正常的肥胖和非肥胖PCOS患者的胰岛素抵抗发生率均升高。存在中心性肥胖的PCOS患者其胰岛素抵抗与血脂异常的发生风险较无中心性肥胖的正常体重PCOS患者升高[24]。因此，应用改善代谢的药物治疗PCOS患者可以缓解其体内代谢紊乱进而减轻临床症状。

3 改善PCOS代谢的药物与肠道菌群的关系

3.1 二甲双胍 二甲双胍是治疗PCOS的常用药物之一[6,22]。达英-35联合二甲双胍治疗PCOS对降低性激素与胰岛素抵抗水平、改善排卵情况、提高妊娠率及治疗总有效率的效果较单用达英-35更显著，且有助于降低妊娠不良事件的发生率[25-27]，提示二甲双胍在PCOS治疗中具有重要作用。二甲双胍在改善代谢的同时也能降低PCOS患者体内的炎症水平[28]。

二甲双胍对肠道菌群的作用近年来逐渐被认可。研究表明，二甲双胍可改变初治糖尿病患者的肠道菌群组成；将经二甲双胍治疗4个月后患者的肠道菌群移植到无菌高糖血症小鼠体内，小鼠的糖耐量水平得以改善，提示二甲双胍可通过改变肠道菌群达到治疗效果[12]。二甲双胍干预可改善肥胖大鼠代谢紊乱状况，增加嗜黏蛋白阿克曼菌和黏菌梭状芽孢杆菌丰度，同时共有18个代谢途径(包括鞘脂和脂肪酸代谢途径)在肠道微生物群中显著上调[13]。二甲双胍治疗后，糖尿病患者肠道嗜黏蛋白阿克曼菌及产生短链脂肪酸的肠道菌群如双歧杆菌、丁酸弧菌等丰度均增加[13]。在健康人中应用二甲双胍，其肠道菌群多样性减小，部分机会致病菌增加，这可能是二甲双胍引起胃肠道副作用的原因[29-30]。研究显示，二甲双胍干预PCOS小鼠后其肠道拟杆菌、双歧杆菌增加，变形杆菌、螺杆菌与副杆菌减少，体内炎症水平得以改善，相关性分析表明，其肠道菌群变化与炎症因子相关[15]。

3.2 噻唑烷二酮类药物 噻唑烷二酮类药物是胰岛素增敏剂，在二甲双胍治疗效果不佳时可联合使用[22]。联合应用达英-35、吡格列酮可显著改善PCOS患者激素水平、空腹血糖水平、胰岛素水平及血脂相关指标[31]。研究显示，吡格列酮可减轻PCOS患者炎症水平，与二甲双胍联合应用效果更为显著[28,32]。噻唑烷二酮类药物与PCOS患者肠道菌群关系的研究较少，Li等[33]发现吡格列酮使2型糖尿病小鼠肠道微生物多样性下降。

3.3 调脂药物 尽管调脂药物不作为PCOS的一线用药，但经积极干预后血脂仍调控不佳，应考虑应用他汀类药物[22]。研究显示，PCOS患者长期应用辛伐他汀后雄激素水平下降，血脂代谢明显改善[34]。使用阿托伐他汀可改善肥胖PCOS患者的激素水平及胰岛素抵抗，改善其体内炎症水平[35]。然而也有学者指出，阿托伐他汀可导致胰岛素敏感性降低，应谨慎使用他汀类药物[36]。

调脂药物可影响肠道菌群的结构。研究显示，阿托伐他汀干预高胆固醇大鼠后其肠道菌群多样性增加[14]。高脂血症患者服用阿托伐他汀后肠道变形杆菌丰度较未服用的患者减少，致炎相关细菌的丰度减少，表明他汀类药物可改善高脂血症患者的肠道菌群组成[37]。但是他汀类药物对PCOS患者肠道菌群的作用研究尚缺乏，仍待进一步研究。

3.4 其他药物 小檗碱又称黄连素。黄连素可改善PCOS患者胰岛素抵抗[38]，其可能通过激活磷脂酰基醇3-激酶/蛋白激酶通路影响代谢、改善胰岛素抵抗[39]。研究显示，小檗碱联合水苏糖可增加db/db小鼠的嗜黏蛋白阿克曼菌丰度，增加富马酸等代谢产物，并改善糖代谢[40]。菊粉作为一种植物贮藏多糖，其可诱导骨髓抑制性细胞在外周血、脾脏和肝脏中的募集，从而降低PCOS小鼠炎症水平[41]。研究显示，经菊粉干预后PCOS小鼠的肠道菌群结构改变，且与炎症因子相关[15]。改善代谢药物除以上几种外，在药物临床研究中还发现有很多中药有改善PCOS代谢的作用，但对PCOS肠道菌群的作用尚待进一步探究。

4 小 结

肠道菌群的组成复杂，作为人体重要的内环境因素，与PCOS的发生发展有密切联系。二甲双胍是治疗PCOS常用药物，其与肠道菌群的关系逐渐被认识，然而其对PCOS患者的肠道菌群的影响研究尚少，不排除二甲双胍可通过影响PCOS患者的肠道菌群以改善糖脂代谢，但需要更多的研究证据支持。调节脂代谢药物可影响肠道菌群，但其不作为治疗PCOS常规用药，需考虑其用药指征。无论是通过菌群移植直接干预，还是以益生菌或相关药物来调节PCOS患者的肠道菌群结构进而达到缓解PCOS症状，这些尚待进一步的研究验证。