DTC患者经131I治疗后唾液腺损伤的评价及预防

尚康康 程兵

郑州大学第一附属医院核医学科，河南省分子影像医学重点实验室 450052

甲状腺癌是一种内分泌系统恶性肿瘤，其发病率呈逐年上升的趋势，易发人群是中青年女性。DTC占甲状腺癌的90%以上[1]，主要包括乳头状癌和滤泡状癌。现阶段临床上治疗DTC的主要手段是手术切除+131I治疗+甲状腺激素替代治疗。钠碘同向转运体（sodium-iodine symporter，NIS）位于甲状腺滤泡上皮细胞的基膜上，131I能够与其结合，通过内照射作用清除术后残留的组织和无法切除的转移灶，且可提高甲状腺球蛋白在随访过程中对疾病复发和转移的预测价值[2]，降低疾病的复发率，并延长患者的生存期。然而，由于唾液腺中也有NIS的表达，故部分DTC患者接受131I治疗后会发生唾液腺损伤，可能出现口干甚至吞咽困难等症状[3-4]。目前，临床上尚无完全有效的治疗药物，因此，早期干预十分重要。DTC患者经131I治疗后发生唾液腺损伤的病理生理学机制已较为明确，我们对此进行简述，并通过对相关文献的归纳整理，重点对唾液腺损伤的评价及预防进行综述。

1 唾液腺损伤的发生

甲状腺作为重要的内分泌器官，通过NIS摄取碘合成甲状腺激素，从而促进机体的发育和代谢。DTC患者之所以对131I治疗较为敏感，是因为肿瘤细胞膜上NIS的表达水平较高[5]。131I治疗的原理为131I在衰变时释放β射线，通过局部照射使肿瘤细胞变性和坏死。唾液腺中同样存在NIS的表达，其主要位于小叶导管上皮细胞，也会摄取131I，且由于唾液腺血供丰富，131I的水平比血液中高30～40倍[6]，所以唾液腺不可避免地会受到影响。唾液腺由腮腺、颌下腺以及舌下腺组成。腮腺是纯浆液性腺，体积最大；颌下腺和舌下腺是同时含有浆液性和黏液性腺泡的混合腺，黏液性腺泡中的黏蛋白能够有效降低辐射影响，这使得在三对唾液腺中，腮腺对辐射最为敏感[7-8]。DTC患者经131I治疗后发生的唾液腺损伤有急慢性之分[9-10]，131I对导管及腺体实质的直接杀伤作用会引发急性炎症，多表现为腺体的肿胀和疼痛，其中，腮腺损伤最为常见，这与其形态和组织结构有关。研究结果表明，双侧腮腺炎比单侧更为常见[11]。此外，当受损的导管发生狭窄或梗阻时，唾液无法排出，继而导致其分泌量减少，同时，积聚在导管内的唾液又会加重腺体肿痛，这些症状可为暂时性的，但仍有一部分患者会长期、反复出现，其唾液腺发生慢性损伤，难以发挥正常的生理功能。唾液中有黏蛋白、淀粉酶、溶菌酶和免疫球蛋白A等成分，具有润滑口腔、消化食物和免疫抑菌等作用，长期唾液分泌不足会引起口干症，甚至导致味觉减退、口腔炎、龋齿和吞咽困难等症状[12-13]。此外，电离辐射过程中产生的活性氧可间接引起碱基对突变，研究结果表明，经131I治疗的DTC患者比一般人群更易继发唾液腺恶性肿瘤[14]。如今，随着生活水平的提高，人们对生活质量有了更高的要求，虽然131I治疗可使DTC患者明显获益，但治疗后继发的相关并发症也不容忽视，其中，唾液腺损伤较为常见，因此，在临床治疗过程中应当予以重视。

2 唾液腺损伤的评价

目前，对DTC患者经131I治疗后唾液腺损伤的评价主要有客观检查和主观测定两种方式。客观检查是通过测定唾液腺的功能变化进行综合评价，主要包括唾液分析（测量误差较大）、彩色多普勒超声（临床应用少）、MRI（尚处于临床试验阶段）、腮腺造影（有创检测）和唾液腺动态显像（salivary gland scintigraphy，SGS）等方法。其中，SGS操作简单且无创，通过SGS，临床医师既可以掌握唾液腺的位置和形态等基本信息，还可以分析唾液腺的摄取和排泌功能，故其已成为临床上应用较多且技术较为成熟的评估方法[6,15]。主观测定是根据患者的临床表现制定调查问卷，并进行跟踪随访。Savage等[16]的研究结果表明，DTC患者经131I治疗后，急性唾液腺炎的发病率为10%～67%。Jeong等[17]的研究结果表明，有急性唾液腺炎病史的患者更易发生慢性唾液腺损伤。SGS有助于确定需要加强随访的患者，研究结果表明，患者的口干症状与SGS评分显著相关[8,18]。此外，Maruoka等[18]认为，SGS能在患者出现症状前发现唾液腺功能障碍。因此，早期关注患者唾液腺损伤相关的功能变化及临床表现具有重要意义。

2.1 SGS对唾液腺早期功能变化的评价

SGS能够全面客观地评价生理状态下唾液腺的摄取和排泌功能，许多研究者在研究DTC患者经131I治疗后唾液腺早期的功能变化时使用了该检测方法。目前，在关于131I治疗对唾液腺早期功能影响的研究中，探讨较多的是固定剂量（3.70 GBq）。卢彦祺等[19]通过分析40例DTC患者行131I治疗前和治疗后6个月的SGS结果发现，131I治疗在短期内未造成患者明显的唾液腺摄取或排泌功能减退。周科和贾志云[20]通过研究23例DTC患者行131I治疗前后的唾液腺功能发现，患者行131I治疗后1个月，腮腺的摄取和排泌功能均较治疗前显著减退，并于3个月后有所恢复。赵宁宁等[21]的研究也得出了相似结论，他们发现，131I治疗在短期内导致的唾液腺功能损伤具有可逆性。而杨文定等[22]通过对53例行131I治疗的DTC患者行SGS发现，短期（3个月）内出现口干症状的患者[26.41%（14/53）]的唾液腺摄取功能无明显变化，但排泌功能明显受损，他们分析是因为NIS主要位于唾液腺小叶导管上皮细胞，所以导管首先会受到辐射影响，易发生狭窄和阻塞，同时，131I的潴留加剧了损伤而使唾液腺排泌功能受损。然而，Upadhyaya等[23]发现，36例DTC患者行131I治疗后6个月，腮腺和颌下腺的摄取功能均显著增强，而双侧腮腺的排泌功能没有明显改变，仅左侧颌下腺的排泄率显著降低，他们认为这是一种增加摄取来保证分泌的代偿机制。此外，虽然颌下腺对辐射的敏感性较低，但因其具有黏液性腺泡，故在代偿过程中会产生较多的黏液，从而引起导管阻塞，导致排泌功能受损。目前，关于首次使用固定剂量的131I（3.70 GBq）进行清甲治疗后，DTC患者唾液腺功能的具体受损程度尚无定论，有研究结果显示，131I治疗在短期内没有对患者唾液腺的摄取和排泌功能造成明显影响[19]；有研究结果显示，患者行131I治疗后早期唾液腺的摄取和排泌功能均较治疗前显著减退，但短期内可逆[20-21]；有研究结果显示，患者行131I治疗后唾液腺的摄取功能无明显变化，仅因导管易受损伤而发生排泌功能减退[22]；还有研究结果显示，唾液腺可通过代偿机制使排泌功能正常，而摄取功能显著增强[23]。不同研究的研究对象、病例数量、早期干预措施以及随访时间等有一定差异，加之唾液腺有一定的自我修复能力，导致研究结果间存在一定差异。对于早期客观检查结果异常的患者，临床上应予以重视，对其加强随访并积极引导，尽可能避免不可逆性唾液腺损伤的发生。

2.2 唾液腺损伤的临床表现

唾液腺损伤的主要临床表现包括唾液腺的肿胀和疼痛、口干、吞咽困难及味觉减退等。研究结果表明，唾液腺损伤的发生率和严重程度与131I治疗剂量呈正相关[8,20,24]。周科和贾志云[20]分别对23例DTC患者行高剂量131I治疗（5.55 GBq）和低剂量131I治疗（3.70 GBq），结果表明，行高剂量131I治疗的患者唾液腺的各项功能指标均比行低剂量131I治疗的患者差。Wu等[8]根据术后行131I治疗累积剂量的不同，将DTC患者分为5组[未行131I治疗（174例）、131I治疗剂量为50～150 mCi（78例）、131I治疗剂量为151～300 mCi（35例）、131I治疗剂量为301～600 mCi（48例）、131I治疗剂量>600 mCi（33例）]，所有患者均于治疗后3个月行SGS，且研究者对部分患者进行了随访（中位随访期为4个月），观察内容包括口干、味觉减退、龋齿及腺体肿胀和疼痛等不良反应，口干症的严重程度参照肿瘤放射治疗组织/欧洲癌症研究治疗组织的放射反应分级标准分为正常、轻度、中度和重度4个等级[25]。结果显示，只有少数患者出现了味觉减退、龋齿和腺体肿痛症状，而43.7%的患者出现了轻度、中度或重度的口干症，通过分析发现，口干症的严重程度和腺体的功能评分与131I治疗的累积剂量显著相关。Lee等[24]根据131I治疗剂量的不同，对164例DTC患者进行了分组[131I治疗剂量为1100 MBq（46例）、131I治疗剂量为3700 MBq（45例）、131I治疗剂量为5550 MBq（62例）、131I治疗剂量为7400 MBq（4例）、行2次以上治疗（7例）]，并对所有患者进行了6～27个月的随访，其中，76例（46.3%）患者出现了与唾液腺功能障碍相关的症状，根据患者的主观症状（腺体的肿胀、疼痛及口干）对唾液腺功能障碍进行评价，结果表明，以上症状最常发生于131I治疗后6个月内[36.8%（28/76）]，且随着131I治疗剂量的增加，唾液腺功能障碍的发生率也随之升高。由此可见，临床上应格外关注行高剂量131I治疗的患者，必要时应结合患者的主观症状和客观检查结果，在早期对唾液腺的功能状态进行综合评定，并积极引导其在生活、饮食等方面加以重视，如多喝水、注意口腔卫生等，尽可能减少味觉减退和口腔反复感染等严重不良反应的发生。

3 唾液腺损伤的预防

目前，131I治疗导致的口干症尚无确切的临床治疗方案，主要治疗方法是通过预防急性唾液腺损伤来减少慢性损伤的发生[26]，因此，积极的早期干预极为重要。

3.1 常见的预防措施

一些护理措施（如物理降温和局部按摩等）对预防唾液腺的辐射损伤有一定的积极作用。然而，现阶段研究较多的是应用氨磷汀、胆碱能受体激动剂和酸制剂（如维生素C和柠檬酸）等药物或食物进行预防。氨磷汀的活性代谢物质WR-1065能够与细胞内的DNA核蛋白结合而使其不易被降解，从而起到保护细胞的作用，氨磷汀常应用于头颈部放疗中，然而，一项大样本量的临床Meta分析结果显示，应用与不应用氨磷汀进行干预的DTC患者，其唾液腺受损程度的差异无统计学意义[27]。此外，关于氨磷汀能否保护正常的甲状腺组织和高分化的甲状腺癌细胞，目前尚无权威的结论，加之其价格昂贵，患者用药后可能会出现血压下降等不良反应，所以其应用并未普及。胆碱能受体激动剂可通过促进副交感神经兴奋而刺激唾液分泌，其中，毛果芸香碱是应用最普遍的药物，其最早被用于患者行头颈部放疗后的唾液腺保护，但在DTC患者行131I治疗的过程中，毛果芸香碱对唾液腺的保护作用仍无有效的证据支持。在Haghighatafshar等[28]的研究中，11例DTC患者在行131I治疗后2 h口服5 mg盐酸毛果芸香碱，并在接下来的48 h 内每8 h继续服用1次，与之对照，11例DTC患者在相同的时间口服外观相似的安慰剂，结果表明，毛果芸香碱在给药后48 h内对患者腮腺中131I的含量无明显影响。通过对所有患者进行6个月的随访，他们发现，两组患者唾液腺损伤相关症状（口干、味觉减退、龋齿和吞咽困难）发生率的差异亦无统计学意义。此外，作为一种神经受体激动剂，毛果芸香碱也有一些常见的不良反应，如面色潮红、出汗和恶心等，故尚未常规应用于临床。使用酸性药物或食物刺激唾液分泌因方法简便、价格低廉且无明显的不良反应，已成为目前临床上最常用的唾液腺损伤干预措施，但其仍存在一些争议。一方面，酸刺激可以促进唾液分泌，Van Nostrand等[29]认为，在131I治疗过程中，柠檬汁的反复刺激可以缩短131I的潴留时间，这能在一定程度上缓解病症，减少损伤；另一方面，酸刺激又会增加局部血流灌注，Jentzen等[30]的研究结果显示，酸刺激可有效增加唾液腺的131I吸收，这种“反弹效应”使得接受酸刺激的患者比未接受酸刺激的患者的131I吸收增加约28%。因此，以上两方面的净效应决定了酸刺激对唾液腺损伤的最终预防效果。

3.2 酸刺激的应用研究

在Liu等[31]的研究中，72例DTC患者在接受131I治疗后的不同时间点（1、5、13、25 h）含服维生素C以刺激唾液腺，结果表明，维生素C对唾液腺131I吸收剂量的影响有限。在Nakada等[32]的一项前瞻性研究中，116例DTC患者在131I治疗后1 h内行酸刺激（患者在清醒状态下每1～2 h含化1～2颗柠檬酸糖），另外139例DTC患者在131I治疗后24 h行酸刺激（方法同前），结果表明，131I治疗后24 h行酸刺激的患者唾液腺炎和口干症的发生率明显低于131I治疗后1 h内行酸刺激的患者，可见柠檬糖的早期刺激可能导致唾液腺损伤的发生率升高，故建议最好在患者接受131I治疗后24 h再行酸刺激。同时，该研究结果还表明，在接受131I治疗后的24 h内，患者唾液腺的131I吸收剂量是总吸收剂量的（86.08±7.89）%。另有研究结果表明，唾液腺的摄碘高峰多在行131I治疗后的1～2 h，此后开始下降，24～48 h后基本无131I潴留[33]。Kulkarni等[34]检测了9例DTC患者在123I给药后2～4 h腮腺中的放射性药物动力学，发现柠檬汁刺激并没有导致“反弹效应”，相反，腮腺中的潜在131I吸收剂量平均降低了34.2%。青春等[35]对单次给予30 mCi131I治疗的88例DTC患者进行了分组，A、B两组患者分别在行131I治疗后2、24 h开始含服维生素C片（10 mg/次，3次/d，连续6 d），C组患者未行酸刺激，通过随访对唾液腺炎的发生率进行评定。结果表明，A、B两组患者唾液腺炎的发生率低于C组，且A、B两组间的差异无统计学意义，故他们认为，行131I治疗后2 h和24 h含服维生素C片能够有效降低唾液腺炎的发生率。在朱玉泉等[36]的研究中，309例DTC患者分别于接受131I治疗后2、12、24 h开始含服维生素C片（10 mg/次，3次/d），且每隔2 h喝1次柠檬水，每次50 mL，坚持1周，结果显示，在131I治疗后2 h行酸刺激的干预效果最好。王琦等[37]进行了一项小样本量（68例）DTC患者的随机对照试验，但未强调酸刺激的具体时间，一组患者在131I治疗前1周内及治疗后3周内每天含服柠檬酸（0.2 g/次，3次/d），另一组患者于相同时间含服矿泉水，所有患者均在131I治疗前1 d及治疗后3个月行SGS以评估唾液腺功能，结果显示，短期含服柠檬酸对唾液腺具有保护作用，但是由于该研究的样本量小且随访时间短，故具有一定的局限性。由此可见，关于酸刺激是否对唾液腺具有保护作用、酸制剂何时应用以及如何应用效果最佳等问题尚无明确结论，但同时，这些问题也最具研究价值，需要大样本量的对照试验进行进一步研究。

4 小结与展望

甲状腺癌在我国的发病率逐年上升，DTC作为主要的病理亚型，发病率亦持续上升。如今，国民的生活水平大大提高，临床上在治疗疾病的同时更要兼顾患者的生活质量。131I治疗对DTC患者唾液腺造成的不良反应已经引起了广泛关注，为了减少慢性唾液腺损伤的发生，应提前进行预防和保护。虽然已有许多研究者对此进行了多方面的研究，但仍未发现完全有效的处理方案，因此，广大研究者仍需进行更多探索。

利益冲突本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明尚康康负责文献的收集与整理、综述的撰写；程兵负责命题的提出、综述的审阅与修订。