钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对糖尿病合并心力衰竭的影响

覃保瑜，刘红

(广西医科大学第一附属医院老年病学内分泌代谢科，南宁 530021)

钠-葡萄糖协同转运蛋白(sodium-glucose cotransporter，SGLT)2抑制剂是一类非葡萄糖依赖型口服降糖药，其作用机制主要为通过特异性抑制肾脏近曲小管SGLT2重吸收葡萄糖而降低血糖。糖尿病与心血管疾病关系密切，慢性心力衰竭是2型糖尿病的常见并发症，且预后不良。近年研究发现，应用SGLT2抑制剂治疗可有效降低2型糖尿病患者的血糖水平，同时还可预防主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的发生[1]。此外，SGLT2抑制剂还可延缓心力衰竭的发展和恶化，显著降低因心力衰竭导致的有心血管疾病风险的2型糖尿病患者的住院率[2]。临床试验证实，SGLT2抑制剂可显著改善合并2型糖尿病或未合并2型糖尿病的心力衰竭患者的结局，尤其对于射血分数降低型心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者作用更显著[3]。目前SGLT2抑制剂已成为临床2型糖尿病合并心力衰竭患者的首选治疗用药，且具有广阔的应用前景。现就SGLT2抑制剂对糖尿病合并心力衰竭的影响予以综述。

1 SGLT2抑制剂

SGLT包括12个成员，其中以SGLT2亚型和SGLT1亚型最常见，SGLT1广泛表达于心脏、肝脏、小肠、肺及肾脏，SGLT2则主要在肾近曲小管中表达。正常情况下，肾小球滤过的葡萄糖，会在肾近曲小管中被SGLT2和SGLT1重吸收。糖尿病患者由于处于高血糖状态下，其肾小球滤过的葡萄糖增加，促使SGLT2表达上调，进而引起肾小管重吸收葡萄糖能力增强，导致血糖升高[4]。与其他传统降糖药物的降糖机制不同，人工合成的SGLT2抑制剂可选择性竞争结合肾小管SGLT2，通过减少肾小管对葡萄糖的重吸收增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血糖水平[5-6]。SGLT2抑制剂可单独应用，也可联合其他降糖药物治疗成人2型糖尿病，SGLT2抑制剂单独应用可使糖化血红蛋白水平降低0.5%～1.2%[1]，且不增加低血糖发生风险。目前我国批准用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂主要包括卡格列净、恩格列净、达格列净和艾托格列净等[7]。

2 SGLT2抑制剂降低心力衰竭风险的临床证据

考虑到新型降糖药物的心血管安全性，美国食品药品管理局和欧洲药品管理局相继规定新型降糖药物上市前需提供心血管安全性证明[8-9]，因此近年有关降糖药物的心血管结局试验(cardiovascular outcome trial，CVOT)不断增加。CVOT主要评估MACE，包括心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性脑卒中。近年心力衰竭已成为糖尿病患者心血管转归试验中最常见的事件之一。多个大型CVOT结果均显示，SGLT2抑制剂不仅可有效降低血糖，还可减轻体重、降低血压、尿白蛋白以及血尿酸水平；同时，SGLT2抑制剂还具有显著的心脏保护特性，可防治心力衰竭，因此引起广泛关注[10-12]。既往研究表明，糖尿病是心力衰竭的独立危险因素，与非糖尿病患者相比，男性、女性2型糖尿病患者心力衰竭发病风险分别升高2.4倍和5.0倍[13]。此外，糖化血红蛋白水平升高与心力衰竭的发生率增加有关[14]，糖化血红蛋白水平每增加1%，患者因心力衰竭住院或因心力衰竭死亡的风险增加15%，同时心力衰竭患者的预后也更差[15]。研究显示，合并心力衰竭的糖尿病患者的病死率是未合并心力衰竭患者的10倍，而糖尿病合并心力衰竭患者的5年生存率仅为12.5%[16]。流行病学资料显示，10%～15%的糖尿病患者患有心力衰竭，在年龄>65岁的糖尿病人群中患心力衰竭者约占20%[17]。根据左心室功能的不同，心力衰竭可分为HFrEF、射血分数保留型心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)和射血分数中间型心力衰竭。

2.1恩格列净与心力衰竭 恩格列净心血管结局事件研究是评价恩格列净的CVOT，也是首个证实SGLT2抑制剂类药物可使心力衰竭受益的大型循证医学研究，该研究共纳入2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)患者7 020例(均为二级预防病例)，并随机分为恩格列净治疗组和安慰剂对照组，其中恩格列净治疗组又分为恩格列净25 mg组和恩格列净10 mg组，随访3.1年后发现，与安慰剂对照组相比，恩格列净治疗组患者MACE发生风险降低14%，心血管死亡风险降低38%，全因死亡风险降低32%，因心力衰竭住院风险降低35%；而恩格列净25 mg和10 mg组患者预后、有或无心力衰竭病史患者心力衰竭相对风险降低情况比较差异均无统计学意义[10,18]。进一步研究发现，与糖化血红蛋白降低幅度较大、血糖控制较好的患者相比，糖化血红蛋白降低不显著、血糖控制较差患者应用恩格列净亦可获得相似的心血管益处，表明恩格列净可产生独立于血糖控制的心血管益处[19]。

2.2卡格列净与心力衰竭 卡格列净心血管评估研究是关于卡格列净的CVOT，该研究共纳入10 142例糖尿病患者(其中70%是合并ASCVD的二级预防患者)，并随机分为卡格列净300 mg治疗组、卡格列净100 mg治疗组和安慰剂治疗组，随访2.4年后发现，与安慰剂组相比，卡格列净治疗组MACE的发生风险降低14%，心力衰竭住院风险降低33%[20]。在一级预防和二级预防患者中，均未发现卡格列净对MACE或心力衰竭患者预后影响的异质性证据[10]。对有或无心力衰竭病史患者进行分层分析发现，与无心力衰竭病史患者相比，有心力衰竭病史患者的心力衰竭风险和心血管死亡风险均显著降低[21]。与应用安慰剂治疗相比，应用卡格列净治疗的糖尿病患者患HFpEF和HFrEF的风险显著降低，尤其卡格列净可抑制HFrEF的发生[22]。卡格列净与糖尿病肾病患者肾脏事件的临床评价试验共纳入4 401例患者，其中50%的患者有心血管病史，该试验的目的是研究卡格列净对2型糖尿病合并慢性肾病患者肾脏综合转归的影响，结果发现，卡格列净不仅可显著抑制复合性肾事件的发生，还可使MACE和心力衰竭风险分别降低20%和39%[23]。

2.3达格列净与心力衰竭 达格列净对心血管事件的影响——心肌梗死溶栓58研究是评价达格列净的CVOT，该研究共纳入17 160例糖尿病患者，其中41%为ASCVD患者，59%伴ASCVD危险因素，随访4.2年后发现，与应用安慰剂的患者相比，虽然应用达格列净治疗患者MACE的发生率未显著降低，但其因心力衰竭住院率降低17%，心力衰竭风险降低27%；对有或无心肌梗死病史患者进行分层分析发现，达格列净可显著降低有心肌梗死病史患者心血管死亡或心力衰竭的风险；与应用安慰剂治疗相比，应用达格列净治疗的无心肌梗死病史患者的心血管死亡或心力衰竭发生风险比较差异无统计学意义，表明达格列净改善心力衰竭患者预后与有或无心肌梗死病史无关[24]。有研究根据2型糖尿病患者左心室射血分数进行分层分析发现，达格列净可降低与左心室射血分数无关的心力衰竭的发生风险，但其降低HFrEF患者心血管死亡和全因死亡的风险更显著，表明SGLT2抑制剂可能对具有不同左心室射血分数的糖尿病合并ASCVD患者的预后产生不同影响[11,25]。达格列净与心力衰竭不良结局预防试验共纳入4 744例HFrEF患者，其中45%有糖尿病史，结果显示，应用达格列净治疗的患者心血管死亡发生率显著降低，且无论患者是否合并糖尿病，达格列净均显示出相似的疗效，表明SGLT2抑制剂对心力衰竭可能有治疗作用[26]。

研究发现，SGLT2抑制剂不仅可显著降低2型糖尿病患者心力衰竭的发生风险，同时对2型糖尿病伴ASCVD患者(二级预防)及2型糖尿病患者伴ASCVD危险因素患者(一级预防)具有较好的疗效，且不依赖于其心力衰竭史[27]。有学者认为，与其他口服降糖药物相比，SGLT2抑制剂在减少心血管死亡、全因死亡、肾脏事件和降低心力衰竭住院率方面均具有显著优势，因此建议将SGLT2抑制剂作为2型糖尿病患者的首选治疗药物[28-29]。此外，来自6个国家超过300 000例糖尿病患者的真实数据也支持SGLT2抑制剂对心力衰竭的益处。如心血管疾病真实世界研究1和心血管疾病真实世界研究2分别比较了初始治疗时使用SGLT2抑制剂与其他降糖药物治疗2型糖尿病患者心力衰竭的发生风险，结果发现，与初始治疗时使用其他降糖药物相比，初始治疗时使用SGLT2抑制剂治疗的患者心力衰竭住院风险分别降低39%和36%[30-31]。以上研究均证实了SGLT2抑制剂在心力衰竭防治方面的益处。

3 SGLT2抑制剂防治心力衰竭的机制

目前关于SGLT2抑制剂防治心力衰竭的机制包括：①SGLT2抑制剂通过抑制近端小管葡萄糖及钠的重吸收，达到利钠和渗透性利尿的目的，且与利尿剂不同，SGLT2抑制剂不消耗血管内容积，通过减少前后负荷、抑制交感神经系统活动及血流动力学效应(如血管顺应性的改善和血细胞比容的增加)，改善心、肾功能[32]。②SGLT2抑制剂可改善和优化心脏能量代谢，从而提高心脏效率和心排血量，这一假设由Ferrannini等[33]提出，并在Santos-Gallego等[34]的开创性试验和Yurista等[35]的研究中得到证实。SGLT2抑制剂可促使心肌代谢由利用葡萄糖向利用脂肪酸和酮体转化，从而产生更多的ATP并增强心肌能量；同时，SGLT2抑制剂还可提高血酮水平，即使在非糖尿病患者中也有相同的作用；而输注酮体可降低心肌葡萄糖利用率，改善心力衰竭患者的心肌收缩力[36-37]。③SGLT2抑制剂通过沉积促纤维化标志物(如Ⅰ型胶原、α平滑肌肌动蛋白、心肌成纤维细胞和基质金属蛋白酶)抑制心脏纤维化，因此促纤维化标志物在心脏重构中起关键作用[38]。心脏纤维化是心力衰竭发生的途径，而SGLT2抑制剂可能通过下调促纤维化标志物的表达，发挥抗纤维化作用。④SGLT2抑制剂发挥抗炎作用。心力衰竭与炎症紧密相连、相互促进，形成恶性循环[39]。糖尿病动物模型实验发现，M1型巨噬细胞可优先利用葡萄糖，而SGLT2抑制剂可抑制炎症过程、降低葡萄糖通量，进而促使巨噬细胞由促炎M1表型向抗炎M2表型转化[40]；而应用SGLT2抑制剂治疗可显著降低促炎细胞因子(如肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6)的表达[41]。⑤SGLT2抑制剂可抑制钠离子/氢离子交换器的作用。心力衰竭可导致钠离子/氢离子交换器活性增加，进而导致心脏离子稳态受损(心肌中钠离子和钙离子超载，线粒体钙离子减少)，SGLT2抑制剂通过抑制钠离子/氢离子交换器的作用降低心肌细胞中的钠离子和钙离子浓度、增加线粒体中的钙离子浓度，改善心脏线粒体功能[42]。

4 SGLT2抑制剂心力衰竭获益相关临床指南的新变化

近年随着SGLT2抑制剂在心力衰竭等心血管方面获益研究的深入，美国、欧洲和我国及时更新了相关临床指南，以指导临床SGLT2抑制剂的应用。《2019美国心脏病学会/美国心脏协会心血管疾病一级预防指南》建议，对于2型糖尿病伴ASCVD危险因素且经生活方式干预或予二甲双胍治疗后血糖仍控制不佳者，予SGLT2抑制剂治疗，既可降低血糖，又可降低心血管疾病的发生风险[43]。欧洲心脏病学会和欧洲糖尿病研究学会在《2019年糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病管理指南》中建议，对于合并ASCVD或心血管高危的2型糖尿病患者，治疗应首选SGLT2抑制剂[44]。美国糖尿病协会《2020糖尿病医学诊疗标准》建议，对于合并ASCVD(或ASCVD高危因素)、HFrEF、慢性肾脏病的2型糖尿病患者，无论其糖化血红蛋白高低，均建议首选SGLT2抑制剂治疗[45]。我国2020年制订的《改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议》不仅沿用美国糖尿病协会指南推荐，还建议未合并2型糖尿病的HFrEF患者应用SGLT2抑制剂治疗[46]。

5 小 结

SGLT2抑制剂作为降糖药，最初用于治疗糖尿病，其可降低2型糖尿病患者发生心力衰竭尤其是HFrEF的风险，并可改善HFrEF患者的预后。目前SGLT2抑制剂已广泛应用于合并ASCVD(或ASCVD高危因素)、HFrEF的2型糖尿病患者的治疗，但SGLT2抑制剂影响心力衰竭的机制目前尚未完全阐明。此外，许多糖尿病患者合并HFpEF，但临床还缺乏对HFpEF有确切疗效的药物。同时，目前评价SGLT2抑制剂对HFpEF防治作用的循证医学研究结果也尚待公布[47]。因此，未来还需进一步阐明SGLT2抑制剂对各类心力衰竭表型的疗效和作用机制，规范SGLT2抑制剂的临床适用范围并监测其长期安全性。