肝脾T 细胞淋巴瘤1 例报告并文献复习

邓 慧，侯著法，刘松山

（1.成都中医药大学，四川 成都 610072；2.成都中医药大学附属医院血液内科，四川 成都 610072）

肝脾T 细胞淋巴瘤（HSTCL）是外周T 细胞淋巴瘤（PTCL）的一种亚型，2001 年WHO 正式将其命名为HSTCL。HSTCL 主要临床表现为肝脾肿大，巨脾较常见。HSTCL 病理学特征为肿瘤细胞常侵及肝、脾、骨髓[1]，淋巴结和其他部位少有累及。本病恶性程度高，侵袭性强，进展快，预后较差。本文对成都中医药大学附属医院收治的1 例HSTCL 病例诊治过程进行报道，探讨HSTCL 的研究进展，以加强对该病的认识，减少漏诊和误诊，现报道如下。

1 临床资料

患者邓某，男性，21 岁，于2019 年11 月9 日以“腹胀2 周，发现血小板及白细胞减少1 天”收治入院。患者曾于当地医院查血常规示：血小板计数34×109/L，白细胞计数2.47×109/L，淋巴细胞比率43%，单核细胞比率29.2%，红细胞及血红蛋白正常，全腹CT：巨脾；腹膜后淋巴结增多增大；盆腔少量积液。患者自诉近2 周体重减少约2 kg。入院查体：患者颈部、锁骨上、腋窝及腹股沟处可扪及散在多个约3 mm×5 mm 淋巴结，肝脏肋下未触及，肋下可触及Ⅲ度肿大脾脏（Ⅰ线15 cm，Ⅱ线21 cm，Ⅲ线＋6 cm），脾脏表面光滑，边缘区轻压痛，肝脾区轻叩击痛。血常规：白细胞计数1.59×109/L，淋巴细胞比率45%，血小板计数38×109/L，红细胞计数3.84×1012/L，血红蛋白112 g/L；凝血功能：凝血酶原时间17.6 sec，活化部分凝血活酶时间53.6 sec，血浆纤维蛋白原1.52 g/L；血生化检测：总蛋白57.4 g/L，白蛋白37.5 g/L，球蛋白19.9 g/L，乳酸脱氢酶（LDH）496 U/L，直接胆红素11.4 μmol/L，谷丙转氨酶（ALT）52 IU/L，谷草转氨酶（AST）61 IU/L，其余电解质、肾功能、血糖、血脂无显著异常；自身免疫抗体谱：抗核抗体（+）；感染标志物全套（乙肝定型+丙肝艾滋梅毒检测）：无异常；男性肿瘤标志物无显著异常。腹部彩超：肝大，脾脏明显肿大，胆囊壁水肿样增厚。浅表器官彩超：双侧颈部ⅤA、ⅤB、Ⅲ、Ⅳ区淋巴结增大，部分结构异常。骨髓穿刺及活检：患者取右侧卧位在髂后上棘点进行穿刺并取骨髓活检组织，骨髓细胞学检验：骨髓涂片散在有核细胞增生活跃偏明显，粒、红、巨三系形态基本正常，原始细胞占42.5%，细胞形态学考虑淋巴瘤骨髓浸润或急性淋巴细胞性白血病；免疫表型检测：淋巴细胞约占有核细胞的18%，其中约77.5%的细胞表达sCD3、CD2、CD7、CD8、CD16、CD38、CD56、T 细胞受体（TCR）α/β，无明显CD4、CD5 表达，无CD10 表达，无TCRγδ 表达，未见原始细胞标记表达，提示：异常T/NK 细胞增殖性疾病；骨髓病理学检查：骨髓增生极度活跃，骨小梁旁及小梁间可见中等-大淋巴细胞呈片状及散在分布，考虑淋巴瘤侵犯骨髓；骨髓活检免疫组化及网染：网染MF-0，骨髓活检物符合HSTCL 或急性淋巴细胞白血病累及；TCR 重排基因检测：检测到TCRβ 和TCRγ 发生重排。诊断：HSTCL 并骨髓侵犯。患者入院后予以输血支持（血小板及血浆）、止血等对症治疗，经明确诊断并排除化疗禁忌后给予CHOP 类方案（环磷酰胺1.1giv d1、表柔比星75 mgiv d1、长春地辛4 mgiv d1、泼尼松90 mgpo d1～5）化疗。患者化疗后腹胀症状显著好转，脾脏明显缩小（Ⅰ线6 cm，Ⅱ线10 cm，Ⅲ线-6 cm），但患者因经费问题放弃继续住院治疗并自动离院，远期预后有待随访。

2 讨论

2.1 临床特点 HSTCL 是一种高侵袭性T 细胞恶性淋巴瘤，发病率极低。HSTCL 多发生于年轻男性，冯烨等[2]报道中位年龄为39 岁。HSTCL 分为两种类型，大多数为γδT 细胞型，主要累及男性，少数为αβT 细胞型，主要累及女性[3]，二者具有相同的临床、病理及遗传学特征。HSTCL 的主要临床表现为肝脾肿大、外周血细胞一系及以上减少，肝功能检查常有轻度异常[4]。本例患者为21 岁男性，以巨脾、体重减轻、外周2 系血细胞减少为主要表现，有ALT、AST、胆红素和LDH 上升。

2.2 病因与发病机制 HSTCL 的病因与发病机制尚不明确。据报道，20%的HSTCL 病例与免疫抑制相关[5]，如白血病、霍奇金淋巴瘤导致的免疫缺陷或使用免疫抑制剂，长期使用肿瘤坏死因子-α 抑制剂和嘌呤类似物等药物对HSTCL 的发病可能有一定影响[4]。持续抗原刺激如乙肝病毒、疟原虫、EB 病毒（EBV）等也可能与HSTCL 发病有关[6]。也有研究认为[7]，EBV 感染在HSTCL 发病过程中发挥非关键作用。

2.3 病理特征及免疫表型 肝脏、脾脏和骨髓的窦内浸润为HSTCL 的主要病理特点。骨髓易受侵犯，约有2/3 的HSTCL 病例有骨髓受累[8]，骨髓活检可见粒、红、巨核细胞明显增生，主要侵犯骨髓窦内及间质；脾大通常为巨脾，肿瘤细胞常侵及脾血窦及红髓，肝轻度增大，肿瘤细胞沿肝窦浸润[9]，罕见HSTCL 侵及中枢神经系统的报道[10]。HSTCL 的骨髓细胞免疫表型为主要表达T 细胞标记：CD2+、CD3+、CD7+，CD4－，CD5－，CD8－，表达TCRγδ 或TCRαβ，常有NK 细胞标记如CD16+、CD56+，TIA-1 通常阳性，不表达B 细胞标志物、细胞毒性分子颗粒酶B、穿孔素、Fas 配体等。本例患者骨髓病理学检查提示肿瘤细胞侵及骨髓，免疫表型：sCD3+、CD2+、CD7+、CD8+、CD16+、CD38+、CD56+、TCRα/β、CD4－、CD5－、CD10－，无TCRγδ 表达，符合以上特点，可明确诊断。

2.4 细胞遗传学和分子生物学特征 约60%HSTCL病例有同染色体7q[i（7q）]异常[11]，导致了TCR 基因重排，其次为+8 染色体三体，+8 异常的病例一般同时存在i（7q）异常[12]。HSTCL 常见的分子生物学异常包括STAT5B 和STAT3 突变导致JAK/STAT 途径的持续激活、SETD2 的失活突变、PIK3CD 突变导致P13K/AKT 途径异常激活，以及EZH2、KRAS 和TP53 基因的突变等[13]，这些异常可能提示了HSTCL治疗的潜在靶点，未来可能借助其他细胞遗传学以及分子生物学检查诊断HSTCL[14]。此患者TCR 基因重排为阳性，未行其他染色体及分子生物学检查。

2.5 治疗及预后 HSTCL 目前主要治疗方法为常规化疗、脾切除及造血干细胞移植（HSCT）等。有研究指出[15]，脾切除能改善患者症状但并不能影响HSTCL 进展。目前一线化疗方案为CHOP 及其类似方案。还有研究报道[16]，CHOP 方案总反应率为50%，但复发率较高，中位生存期小于2 年，5 年总生存率小于10%。CHOP 方案化疗为预后不良因素，其他二线化疗方案效果也有限。李艳芬等[17]认为，尽早开展HSCT 尤其是同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT）能改善预后。目前也有在HSCT 前运用不同诱导或预处理方案治疗获得缓解的报道[3]。但也有学者认为[2]，接受HSCT 的患者本身较未接受HSCT 的患者更为健康，ECOG 评分较高，所以有更好的预后。本病尚无标准靶向治疗方案，但近几年一些新型靶向药物逐渐用于治疗HSTCL，如阿伦单抗和喷他斯汀等，其具体效果有待证实。STAT 抑制剂、去甲基化药物等未来也有望投入HSTCL 的治疗中。

综上所述，HSTCL 临床较为罕见，典型临床表现结合免疫分型、骨髓病理检查及TCR 基因重排等结果可诊断。本病侵袭性强，预后差，今后仍需积极探索新的靶向药物及其他可行的治疗方案，以期改善患者的预后。