OCTA在湿性年龄相关性黄斑变性诊疗中的研究进展

周慧慧，吴苗琴

0引言

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration, ARMD)是一种发病年龄多为50岁以上且视力呈进行性损伤最终可引起不可逆性盲的眼底病变。临床上将ARMD分为干性ARMD和湿性ARMD(neovascular age-related macular degeneration,nARMD)。干性ARMD的特征主要是脉络膜下玻璃膜疣沉积和色素改变。nARMD则是以脉络膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)的生成为主要特点。CNV是指通常发生在脉络膜毛细血管层的异常血管，常侵犯视网膜下间隙，它的内皮细胞功能不全，导致浆液性或出血性液体渗漏，使视网膜神经感觉层或视网膜色素上皮层脱离Bruch膜。只有大约10% ARMD患者有新生血管，但它导致了90%的与ARMD相关的失明[1-2]。因此，CNV的变化在nARMD治疗及随访中十分重要。荧光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography, FFA)是显示眼底血管灌注、通透性和增殖异常的最佳成像方式，是最初诊断和治疗nARMD的金标准，而吲哚菁绿血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)能更好地显示脉络膜血管内脉管系统[3-4]。光学相干断层扫描成像(optical coherence tomography,OCT)可以协助临床医生通过视网膜腔内囊肿、视网膜的增厚及视网膜下积液评估CNV的渗出液[5]。FFA结合ICGA及OCT的多模式成像完善了nARMD的诊断和随访[6]。随着医疗要求的提高和科技的发展，出现了一种无创的新兴技术——光学相干断层扫描血管成像(optical coherence tomography angiography,OCTA)。除了其不需要注射造影剂，OCTA有几个引人注目的特点，使其成为一种有前景的临床使用方式：OCTA图像可以在几秒钟内获得，而FFA检查需要几十分钟；OCTA的三维成像允许横截面上分析病变所处位置和单个血管层的分离评估[5]；OCTA利用去相干信号，对比移动的血细胞和静止的周围组织的差异，显示视网膜脉络膜不同层面的血流形态和分布情况，并且可以对不同层面的血流灌注进行定性及定量分析[7-9]。本文对OCTA在nARMD诊疗中的研究进展做一综述。

1 OCTA在nARMD诊断中的应用

目前的nARMD的临床诊疗指南指出FFA和ICGA是诊断的必要手段[10]，但是它们只能提供二维血管图像，无法了解病变的断层结构。OCT的出现补充了眼底血管造影的不足，但是OCT的局限性在于无法提示血管的渗漏。OCTA依靠对运动对比度的检测来产生解码信号，这使得生理性和病理性视网膜血流的三维评估成为可能[5]。同时，FFA和ICGA都是需要静脉注射造影剂的有创检查，恶心、呕吐及瘙痒是较常出现的不良反应，甚至还有部分人会出现过敏甚至致死的严重后果[11-12]，OCTA作为一项无创检查，避免了患者的不良反应，同时又能提供三维层面的图像，在诊断ARMD上有它的优势，未来有望取代FFA成为新的诊断标准。

目前有大量研究对OCTA检测CNV的敏感性和特异性进行分析。Carnevali等[13]发现OCTA检测治疗初期静息性CNV的敏感性和特异性分别为81.8%和100%。Ahmed等[14]发现OCTA捕捉CNV的灵敏度为75.7%。孙晓丽[8]发现OCTA对CNV诊断的敏感性为93.6%，特异性为95.2%，对活动性CNV诊断的敏感性为82.2%，特异性为100.0%。上述研究说明OCTA在诊断CNV方面与多模式诊断的手段具有较高的一致性。但是利用OCTA检测CNV仍存在局限性。运动伪影、投射伪影、遮蔽伪影、冲刷伪影及噪音等伪影会影响OCTA成像[9，15]，同时较多研究认为视网膜下积液的存在对CNV检出率的影响较大，而接受过玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)治疗是造成OCTA诊断CNV假阳性的一大原因[14-18]。此外，OCTA在诊断nARMD上的标准尚未统一也会影响判读的结果。

2 OCTA在nARMD随诊中的应用

在nARMD中，VEGF能促进血管内皮细胞的体外生长，这对新生血管的形成至关重要，同时它在体内诱导血管通透性增加，导致血浆蛋白渗出，为新生血管生成提供微环境[19]。而抗VEGF治疗通过阻断VEGF的表达，有效地抑制血管生成反应，使新生血管退化，促进视网膜内液吸收和黄斑水肿消退，被认为是目前最有效地治疗nARMD的手段[20-22]。由于治疗反应因人而异，并且需要长期的接受治疗以维持治疗效果[23-25]，因此nARMD患者需要以月为单位长期随诊确定之后的治疗方案，而在随诊中对CNV活动性的判断十分重要。于是有利用OCTA图像特征诸如CNV的形态、面积大小以及血流灌注等来对nARMD进行随访研究，观察CNV的活动性及预测CNV的发展。

2.1 CNV的形态在FFA和ICGA中，荧光渗漏往往提示着CNV的活动性。但染料的致敏性及检查时长(20～30min)限制了它们的重复检查和在随诊中的应用。于是以往将OCT作为随诊的监测手段，并把视网膜积液做为CNV活动性的特征，认为只要视网膜存在积液就应当再次行抗VEGF治疗[26]。在OCT时代，根据CNV病变的结构和解剖位置分为：(1)Ⅰ型CNV：发生于RPE下的新生血管，其中有一亚型被归类为息肉状脉络膜血管病变(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)；(2)Ⅱ型CNV：发生于视网膜下间隙中、RPE上，但是起源于RPE下的新生血管；(3)Ⅲ型CNV：视网膜内新生血管，也称为视网膜血管瘤增生(retinal angiomatous proliferation，RAP)[27]。

当OCTA时代来临时，有研究通过OCTA图像得出：Ⅰ型CNV形态分为由一支中心血管向四周都发散分支的水母头样(占55%)和分支向一侧发散的扇贝样(占21%)及不典型形态[28]；Ⅱ型CNV形态分为紧凑的新生血管区域内有低信号的水母头样(占7l%)及肾小球样-低信号区域分散存在的球状血管团(占29%)[29]；Ⅲ型CNV表现为起源于外层视网膜，垂直生长并连接脉络膜毛细血管丛[9，30]。闵晓雪等[31]观察了nARMD 患者两种不同类型的CNV发现Ⅰ型CNV病灶中以粗大血管为主，而Ⅱ型CNV病灶则相反，它的毛细血管网十分丰富。许多研究发现新发的不成熟病灶、密集的分支血管网对抗VEGF治疗的应答反应较好，而粗大的血管对抗VEGF无反应[31-33]。而Coscas等[34]认为根据OCTA图像可以通过以下的标准来分类CNV：(1)具有清晰的完整的病灶轮廓；(2)以新生毛细血管为主；(3)血管吻合成环；(4)血管末梢拱形连接；(5)周围存在低信号区，符合以上至少3点为活动性CNV，3点以下的为静止型CNV。

2.2 CNV的面积既往通过OCT，nARMD患者经过抗VEGF治疗后通常需要1wk或者更长时间才能看到积液的吸收或黄斑区视网膜厚度的降低，而OCTA可以通过观察CNV形态和面积变化，更早评估抗VEGF治疗的疗效。目前利用OCTA进行CNV面积的测量是选择显示CNV复合体最大范围的图像进行定量分析[35]。Huang等[36]观察1例nARMD患者时发现在抗VEGF治疗后1～2d就能观察到CNV面积的明显减小，并在1、2wk时继续减小，他们认为可能是因为较小的血管吻合口血流减小或暂时关闭有关，而该患者在第一次抗VEGF治疗后第4wk和第二次抗VEGF治疗后第6wk CNV面积再次扩大，再次扩大的CNV的血管形态与基线期的CNV非常相似，表明CNV面积的扩大可能是闭合血管的重新开放，而不是新血管的生长。Lumbroso等[37]研究7例初发nARMD的患者时发现治疗后24h就可观察到血管数量减少，CNV面积减小；注射后12～18d的血管数量减少到最少；注射后28～35d观察到血管再增殖，血管外观与治疗前大致相同，但血管口径较前增大；在5～10个治疗周期后：血管数量减少，增粗，变直，血流量增加，观察到明显的动脉化。于是他们认为终末血管的关闭似乎会导致CNV活化后主干内血流增加，促进粗大的血管生长，于是猜测更频繁的注射或持续的抗VEGF治疗是否可能使CNV更早的出现。

但是利用OCTA观察CNV的面积来评估疗效仍存在局限性。Told等[35]发现OCTA显示的CNV面积明显小于ICGA显示的，这需要更高分辨率的仪器来降低流速限制对OCTA捕捉血管的影响，提高OCTA测量CNV面积的能力。Miere等[38]研究发现初治nARMD患者接受抗VEGF治疗后CNV面积明显减小，表明病变大小可以被视为评估初治nARMD患者抗VEGF疗效的标志，但以往经治患者再次接受抗VEGF治疗后却观察到CNV面积略有增加(没有统计学意义)，表明对于nARMD的经治患者，病变大小可能是评估疗效的可疑标志。于是他们根据疾病的持续时间(以及CNV的成熟度)假设，抗VEGF治疗可能有两种不同的反应：治疗初期，不成熟的CNV产生的反应是病变区域的收缩，晚期的反应是成熟的CNV渗出消失，但是病变面积仍将继续扩大。而治疗初期与晚期的界限如何划分及在长期的治疗中CNV面积能否评估治疗晚期的疗效仍需要大型长期的研究来补充。

2.3血流灌注OCTA可以定量分析视网膜、脉络膜的血流形态和分布情况[7]，因此很多学者利用OCTA图像上的血流灌注改变展开研究。Arrigo等[39]通过对比nARMD患者的CNV患眼及对侧眼和健康人的眼睛发现CNV患眼和对侧眼的深层毛细血管丛和径向视盘旁毛细血管丛有显著的改变，特别是血管密度和弯曲度降低，弥散度和稀疏度增加，这说明了单侧新发CNV患者的对侧眼已经存在视网膜血管改变，他们认为这可能代表了ARMD发生和发展的早期视网膜灌注改变，从而导致慢性细胞应激和炎症的发展。而Treister等[40]利用OCTA研究单侧nARMD患者对侧眼(患有干性ARMD)中的亚临床CNV时发现nARMD患眼及亚临床CNV患眼的平均脉络膜毛细血管非灌注面积百分比高于其他眼，且nARMD患眼比亚临床CNV患眼有更高的趋势，这与之前Biesemeier等[41]报道的组织学研究表明，脉络膜毛细血管的丢失先于nARMD眼的CNV的发展一致。Zhao等[42]通过对比Ⅰ型和Ⅱ型CNV的OCTA图像发现，Ⅱ型CNV比Ⅰ型病程短、CNV最大血管内径小、CNV面积小，同时疾病持续时间仅与CNV的最大血管内径相关，因此他们认为CNV的最大血管内径可能是定量显示CNV存在时间或疾病持续时间的生物标志物。上述这些研究都表明了OCTA图像在血流灌注改变的分析可以运用于nARMD的发生和疾病进展预测。Bhisitkul等[43]的研究发现nARMD患者的对侧眼在病情发展时的及时发现并治疗能提高预后视力。因此利用OCTA的预测能力提前干预nARMD的进展可能是未来诊疗的方向。

但是要在临床上运用OCTA图像的血流灌注改变预测nARMD的进展还有局限性。Marques等[44]通过观察10只nARMD患眼治疗前后的OCTA图像时发现8只未接受过治疗的患眼在治疗后7d时有明显外周毛细血管丢失和血管密度降低，但中心较大血管无明显变化，而在治疗后1mo时毛细血管密度和外周吻合口增加。另外还有既往接受过多次抗VEGF治疗的2眼的血流灌注在随访期间无明显变化，他们认为周期性的抗VEGF治疗在对新生血管进行周期性的修剪时会刺激动脉的生成，使得抗VEGF水平下降时重新出现的被修剪过的分支血管扩大，而新生血管又从这些分支发出，造成一个恶性循环。但也有研究发现延长治疗间隔(treat-and-extend，T&E)每4～6wk治疗组的平均血管密度为38%，T&E每7～12wk治疗组的平均血管密度为36%，略低于在过去12mo内不需要注射组的42%，于是猜测多次注射会持续抑制眼内VEGF水平而降低血管活性[45]。抗VEGF治疗对血管活性会产生影响，改变了OCTA图像上的血流灌注特征，而这是否会干扰OCTA预测nARMD的发生和疾病进展，我们还不得而知，这需要更多的研究来证实。

FFA和ICGA会出现染料的渗漏，这对给各种血流灌注的定量数据检测带来了困难。而OCTA尽管在定量数据的分析上占据优势，但OCTA图像容易受到伪影的影响，例如运动和投影伪影，且RPE脱离经常导致Bruch膜平面的分割错误和脉络膜毛细血管水平的OCT信号丢失[45]，使得OCTA对于nARMD患眼的血流灌注分析更具挑战性。

3小结

综上所述，OCTA是一种无创快捷提供视网膜和脉络膜三维血管形态显示的新兴成像技术，它可以通过分析形态、面积、血流灌注改变等将CNV可视化，有助于对nARMD进行诊断及随访。OCTA可以避免因造影剂渗漏引起的图像干扰，有利于观察CNV的形态，但也正因如此不能动态观察血管血流，降低了对CNV的活动性的判断，而各种伪影也会影响它的CNV检出率。利用OCTA图像观察CNV面积及血流灌注改变可以对nARMD进行更早的干预治疗，然而分辨率导致的对血流速度检测的限制使得OCTA图像的可信度下降，与此同时抗VEGF治疗对血管活性的改变似乎会对OCTA预测CNV进展的能力产生影响。但是随着更先进的算法和扫描仪的发展及相关研究的展开，我们一定能拓展OCTA的应用，更好地指导nARMD的诊疗。