2型糖尿病对心房颤动的影响*

武立达 钱玲玲 张桢烨 王如兴

糖尿病是临床中多见的慢性基础疾病,与心血管疾病的发生发展及住院率、死亡率增加密切相关。2型糖尿病是糖尿病中最常见的类型,占糖尿病患者90%以上,多在35～40岁后发病,由遗传因素与环境因素共同作用而发生。目前许多研究证实2型糖尿病患者心房颤动(简称房颤)发病率显著增加,2型糖尿病可作为房颤的独立危险因素,对糖尿病等基础疾病的防治可降低房颤发生率。由于糖尿病和房颤均是常见病和多发病,因此,糖尿病对房颤的影响越来越受到重视。笔者综述2型糖尿病对房颤的影响。

1 2型糖尿病患者发生房颤的流行病学

国内外流行病学研究已证实糖尿病是房颤发生的危险因素,且2型糖尿病患者男女房颤发生率均增加,无性别差异[1－2]。同时,糖尿病病程与血糖控制水平会影响糖尿病患者房颤发生的风险,Yang等[3]对6 199 629名患者平均随访7.2年,通过对空腹血糖正常、空腹血糖受损、糖尿病病史小于5年以及超过5年糖尿病病史人群的随访,结果发现,房颤发生的风险随着2型糖尿病病程进展逐渐增加;且房颤发生风险与空腹血糖成U 型关系,持续高血糖会导致房颤发生风险增加,糖尿病治疗中出现的低血糖同样会导致房颤发生风险增加。

2 2型糖尿病患者发生房颤的主要相关因素

2.1 血糖水平的控制 糖化血红蛋白(Hb A)是血红蛋白与糖类接触并结合的产物,目前主要反映糖尿病患者2～3个月血糖控制水平。研究表明,血浆中糖化血红蛋白水平可作为糖尿病患者发生房颤的预测指标[4]。相比于持续性高血糖导致的糖化血红蛋白升高,血糖波动危害或许更大,会导致多种糖尿病并发症的发生。血糖波动可导致心肌凋亡、纤维化及心肌电、机械重塑,从而导致房颤发生,血糖波动上调硫氧环蛋白相互作用蛋白(Txnip)导致活性氧(ROS)增加可能是心肌凋亡和纤维化发生的分子机制之一[5]。Fatemi等[6]比较强化血糖控制方案和普通血糖控制方案对房颤发生的影响,其中强化血糖控制方案目标为Hb A1c＜6%,标准血糖控制方案目标Hb A1c为7%～7.9%,结果强化血糖控制组患者年发病率为5.9‰,标准血糖控制组患者年发病率为6.37‰,无统计学差异,提示强化血糖控制并不减少新发房颤的发生。除此之外,糖尿病患者发生房颤可能非血糖控制水平单一因素决定,而是多种危险因素共同作用。

2.2 代谢综合征 糖尿病患者易合并代谢综合征,高血压、高血糖、高尿酸血症、肥胖均是其临床表现,也是2型糖尿病合并房颤的相关因素[7]。研究表明,代谢综合征患者中高血压患者的房颤发生相对风险比最高[风险比(HR):1.95];空腹血糖水平升高的相对风险比最低(HR:1.16)[8]。高尿酸血症被广泛认为与阵发性或持续性房颤的发生有关,且细胞内的尿酸水平比血清尿酸水平更为重要,细胞的尿酸转运体在高尿酸血症引起的房颤中发挥重要作用[9]。2 型糖尿病患者多有肥胖,心外膜脂肪组织是促炎性细胞因子的来源,而促炎性细胞因子可导致微血管功能障碍和心肌纤维化,以及心房心肌病变和电、机械重塑,临床表现即为房颤[10]。

3 2型糖尿病患者发生房颤的机制

3.1 心房结构重塑 ROS对心肌纤维化发生十分重要,对糖尿病患者心房肌样本的研究表明,由于线粒体代谢和电子传递链受损,ROS产生增加[11]。血糖波动还可能通过Txnip表达上调引起ROS水平升高[5]。ROS对心肌纤维化的影响是一直以来的研究热点,最新研究表明,ROS可通过激活核因子kappa B信号通路,通过增加肿瘤生长因子β和肿瘤生长因子α的表达导致心房纤维化[12]。代谢综合征及肥胖患者易发生心肌脂肪性变,细胞内累积的甘油三酯会导致游离脂肪酸水平的升高和有毒脂质如神经酰胺的形成,进而

导致心肌细胞凋亡和纤维化[13]。此外,患者体内糖基化终产物增加和糖基化终产物受体上调,也通过结缔组织生长因子的增多而导致心房纤维化的发生。炎症是导致心肌纤维化和心房结构性重塑的主要原因,心外膜脂肪组织是促炎性细胞因子的来源,导致心房肌炎症,进而发生心房结构重塑。糖尿病患者心肌纤维化会导致舒张功能障碍,患者心室充盈异常,又进一步加重心房扩张,形成恶性循环。

3.2 心房电重塑 糖尿病会导致心房电重塑,表现为病程较长的糖尿病患者在导管消融过程中心房激活时间明显延长。从细胞水平上来解释,心房细胞肌浆网中释放出的钙离子增加,使动作电位平台期延长,减慢传导。同时胞内钙离子增加会激活小电导钙激活钾离子通道,动作电位阈值降低,易发生房颤[14]。动物实验结果同样证明,持续高血糖使得心房有效不应期延长导致动作电位时间延长,糖尿病动物房颤易感性增加[15]。糖尿病还会影响心房兴奋收缩耦联,糖尿病患者的心房内和房室间电机械延迟(EMD)明显高于健康对照组,而EMD 是新发和复发房颤的独立预测因子[16]。动作电位延长和不应期缩短以及心房纤维化导致的心房内传导减慢、心房激动时间和心动周期延长,使得来自肺静脉根部以及心房的以折返机制形成的电冲动控制心房,窦房结功能下降或丧失,最终导致房颤的发生。房颤会加重心房电重塑,心房电重塑又会使得房颤更加频繁的发作,形成恶性循环,最终由阵发性房颤转变为持续性或永久性房颤。

3.3 自主神经张力改变 自主神经在心血管生理调节中发挥重要作用,而自主神经病变是糖尿病的主要神经并发症,自主神经病变所致交感神经与副交感神经活动失衡会对正常心律产生影响。临床研究证实,糖尿病患者较健康人群心率变异性显著降低,这是自主神经功能障碍的主要临床表现[17]。自主神经病变首先表现为副交感神经活性丧失、随后交感神经活动不受调节,最终交感神经活性丧失,进展过程中产生的交感神经与副交感神经活动的不平衡状态在房颤发生发展过程中十分重要[18]。动物研究表明,糖尿病小鼠予以交感神经刺激增加,破环自主神经活动的平衡状态,会导致房颤的发生率增加及房颤发生进程加快[19]。自主神经病变早期迷走神经张力受损的糖尿病患者,因交感神经张力比副交感神经张力高,运动后心率恢复变慢。随着病程进展,糖尿病患者交感神经和副交感神经活动持续不平衡最终导致房颤发生发展。

4 2型糖尿病并发房颤的治疗

4.1 抗凝治疗 预防卒中对房颤患者至关重要,广泛应用于临床的CHA2DS2-VASc风险评分中包括糖尿病,糖尿病被认为是房颤患者发生包括卒中在内各种血栓栓塞事件的已知独立危险因素。虽然目前认为普通人群中,华法令的安全性及有效性与新型口服抗凝药物基本相似,但最新研究表明,糖尿病患者使用新型口服抗凝剂与华法令相比会使心血管死亡事件降低17%,颅内出血的发生率降低43%,卒中及全身性栓塞事件降低20%,因此,CHA2DS2-VASc评分2分及以上的糖尿病患者,使用新型口服抗凝剂可能有更高的安全性及有效性[20]。

4.2 降糖治疗 一些降糖药物可能减轻糖尿病所致心房重塑,并可能降低房颤发生风险。二甲双胍是双胍类药物代表,临床应用非常广泛,也有大量基础及临床研究对其进行探讨。基础研究证明二甲双胍可减少氧化应激、减少凋亡、纤维化的发生,且保护作用不仅在心血管系统中存在[21]。大规模临床研究同样表明,二甲双胍单药治疗与较低的新发房颤风险相关[HR(95%CI)＝0.81(76～0.86),P＜0.000 1][22]。但是随着2型糖尿病患者病程发展,胰岛β细胞功能进一步下降,血糖控制不佳以及心房重塑会导致二甲双胍的保护作用降低。

罗格列酮增加水钠潴留和心力衰竭风险,限制了其在糖尿病患者合并心血管疾病患者中的应用,也因此产生了许多噻唑烷二酮(TZDs)类药物与心血管疾病的研究。动物实验研究表明TZDs类药物减轻心肌炎症与纤维化,Pallisgaard等[23]研究2型糖尿病不合并房颤患者,使用二甲双胍或磺脲类药物作为一线抗高血糖药物,服用TZDs类药物作为血糖控制的二线药物与其他降糖药作为血糖控制的二线药物相比,可使房颤发生率降低24%。其他许多临床研究结果也表明TZDs与降低房颤风险相关,一项最新高质量荟萃分析表明与对照组相比,接受TZDs治疗的患者发生房颤的风险降低27%[24]。

磺脲类药物作为临床广泛使用的二线降糖药物,最近一项大规模病例对照研究在校正合并症和药物治疗后,证实磺脲类药物和新发房颤间并无关联[比值比(OR)(95%CI)＝1.07(0.94～1.22),P＞0.05][25]。但众所周之,使用磺脲类药物患者低血糖发生率相对较高,而低血糖与交感神经激活引起的心律失常有关。同时,磺脲类降糖药物作用的受体,为ATP敏感钾通道,其对神经元缺血起到保护作用,磺脲类药物对ATP敏感钾通道的抑制作用,会增加患者卒中的风险,故对于糖尿病合并房颤患者使用时根据患者情况需谨慎使用。

二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂是一类具有心脏保护作用的新型糖尿病药物,其与房颤的关系存在争议。最近一项队列研究中,使用二甲双胍作为一线降糖药,DPP-4抑制剂(主要是西格列汀)作为二线降糖药物,发现发生房颤的风险比使用其他药物作为二线治疗药物明显降低(HR:0.65,P＜0.000 1)[26]。此外,也有中性结果的大规模临床试验证明两者无关联[27]。因此,DPP-4抑制剂与房颤发生的关系,还需要更多的临床研究进一步探讨。

新型降糖药物胰升血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂可显著降低患者发生心血管事件的风险。虽然从心脏电生理角度分析,GLP-1受体也存在于窦房结细胞,GLP-1受体激动剂可刺激窦房结细胞上的GLP-1 受体,引起患者心率加快,但是目前的临床实验以及对临床实验进行荟萃分析均证明使用该药物与房颤发生无显著相关性[OR(95%CI)＝0.87(0.71～1.05),P＝0.15][28]。

与使用降糖药物患者相比,使用胰岛素治疗的患者新发房颤风险较使用降糖药物者更高[29],但是研究者也提到,这可能由于使用胰岛素患者糖尿病病程总体较长所致。最近一项关于甘精胰岛素结局指标的研究将空腹血糖受损、糖耐量受损或2型糖尿病患者随机分为早期使用甘精胰岛素或标准治疗方案,结果显示,在分配甘精胰岛素治疗组中,患者房颤风险均无增加[30]。值得注意的是,胰岛素可刺激脂肪细胞中纤溶酶原激活物抑制剂-1产生,导致体内抗纤维状态,增加卒中风险。因此,关于胰岛素和胰岛素抵抗与房颤及其并发症的关系还需要进一步探究。

4.3 介入治疗 对有症状且药物治疗效果不佳的房颤患者,介入治疗是有效且成熟的选择。糖尿病合并房颤患者行导管消融与抗心律失常药物相比,可以更好控制房颤,降低住院率及提高生活质量。糖尿病是否会导致患者射频消融后房颤复发,目前存在争议,Bogossian等[31]的研究认为,糖尿病及非糖尿病患者因房颤行射频消融术后,房颤复发率并无差异,但Wokhlu等[32]对774名患者进行了平均3年的随访后发现,糖尿病可作为导管消融术后房颤复发的危险因素。Anselmino等[33]对19项相关临床试验进行系统回顾并荟萃分析后,认为在糖尿病患者和普通人群中,导管消融的有效性及安全性并无明显差异,但血糖控制不佳,糖化血红蛋白较高糖尿病患者,射频消融后房颤易复发。

4.4 抗心律失常药物转复窦性心律 最新研究表明,房颤合并糖尿病患者药物转复窦律成功率显著低于非糖尿病患者[OR(95%CI)＝0.372(0.19～0.73)],在平均74.5天的随访后,合并糖尿病患者维持窦性心律的人数也低于非糖尿病患者[OR(95%CI)＝0.398(0.20～0.73)],且血糖控制是药物复律的独立预测因素[34]。同样,在一项对2 868名患者进行的回顾性多中心研究中,发现糖尿病是30天内转复失败的危险因素[35]。因此,糖尿病患者使用药物转复窦性心律,良好的血糖控制或是转复成功以及维持窦性心律的关键。

5 结语

随着糖尿病的发病率不断增加,越来越多的糖尿病患者并发房颤。糖尿病与房颤之间关系复杂,目前认为,糖尿病通过氧化应激、炎症和糖基化终产物介导心房结构重塑、电重塑和自主神经张力改变,最终导致房颤发生,但还需要进一步研究。了解糖尿病患者发生房颤的流行病学、主要相关因素、机制和最佳的治疗策略,有助于对糖尿病合并房颤患者的管理,减少患者卒中等严重并发症的发生,提高患者生活质量,降低病死率。