二甲双胍对2型糖尿病患者心血管事件的影响

张敏，李洪伟，隋长百，高越，赵咏梅，徐丽霞，孟霞，5

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是冠心病与卒中的主要危险因素之一，且与患者不良预后相关[1-3]。《中国卒中报告2019》显示，国内糖尿病的治疗率仅为32.2%，控制率为49.2%[4]。合理应用降糖药物是治疗糖尿病的主要手段。二甲双胍直接作用于糖的代谢过程，不刺激胰岛素分泌，能保护受损的胰岛β细胞功能，不促进脂肪合成，有利于血糖的长期控制，安全性高且价格低廉，被指南推荐为T2DM治疗的一线药物[5-6]。目前，二甲双胍治疗对T2DM患者心脑血管风险的影响尚无定论，有研究显示，应用二甲双胍的T2DM患者较应用其他降糖药物的患者具有更低的心血管事件风险[7-8]，但也有研究显示，与未干预、安慰剂或生活方式干预相比，二甲双胍对T2DM患者发生心血管事件无明显保护作用[9]。本文整理了近年来二甲双胍对T2DM患者心血管事件影响的研究，对其结果和结论进行综述。

1 二甲双胍对T2DM患者心血管事件的影响

1.1 二甲双胍单药治疗对2型糖尿病患者心血管事件的影响 瑞典利用国家糖尿病登记数据库对51 675例T2DM患者的资料进行了分析，结果显示，在平衡了糖尿病病程、血糖水平及血管危险因素后，与单用二甲双胍的患者相比，单用其他降糖药物或降糖药物联合治疗患者的联合血管事件（包括卒中和心肌梗死）风险显著增加[10]。一项针对25万余例单用二甲双胍或磺脲类药物降糖的回顾性队列研究显示，在纠正了基线人口特征、血糖水平、合并疾病等混杂因素后，相对于应用二甲双胍的患者，应用磺脲类药物的患者具有较高的包括卒中和急性心肌梗死在内的心血管事件发生风险（aHR1.13，95%CI1.03～1.24）[8]。不过，此研究人群主要为白种人男性，磺脲类药物仅包括格列本脲和格列吡嗪，没有对比其他在中国上市的磺脲类药物，如格列美脲、格列齐特等与二甲双胍在预防心血管事件方面的差异[11]。

目前，针对二甲双胍单药治疗对T2DM患者心血管事件影响的研究相对较少，虽然上述研究的样本量均较大，但因为是回顾性分析和队列研究，证据不足，尚缺乏前瞻性的随机对照试验来进一步证实二甲双胍单药治疗是否能降低患者心血管事件发生的风险。

1.2 二甲双胍联合不同降糖药物对2型糖尿病患者心血管事件的影响 有研究显示，相对于联合磺脲类降糖药，二甲双胍联合二肽基肽酶抑制剂可以降低T2DM患者缺血性卒中的风险（HR0.64，95%CI0.51～0.81），并降低包括需住院治疗的缺血性卒中、心肌梗死在内的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACEs）风险（HR0.68，95%CI0.55～0.83）[12]。一项多中心随机对照试验显示，在二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者中，二甲双胍联合吡格列酮与二甲双胍联合磺脲类药物相比，患者非致死性卒中或心肌梗死的发生风险无显著差异[13]。Roumie等[14]也对二甲双胍联合用药的效果进行了研究，在分析了2436例二甲双胍联合胰岛素和12 180例二甲双胍联合磺脲类药物的T2DM患者资料后发现，二甲双胍联合胰岛素与更高的联合终点事件有关（需住院治疗的卒中、心肌梗死和全因死亡，aHR1.30，95%CI1.07～1.58，P=0.009），但两组单独的急性心肌梗死和需住院治疗的卒中事件无显著差异。该研究也指出，接受胰岛素联合治疗的患者有较高的中位糖化血红蛋白水平和合并症发生率，尽管进行了倾向评分匹配，糖尿病的严重程度等因素仍可能造成残余混杂；此外，与联合磺脲类药物组相比，联合应用胰岛素组病例较少，对评价的精确度也有一定影响。

鉴于目前临床应用的降糖药物种类较多，所以二甲双胍联合其他降糖药物的研究中联合方案多样。从目前的研究证据分析，二甲双胍联合胰岛素、吡格列酮或磺脲类药物对预防T2DM患者心血管事件的优势不足，而二甲双胍联合二肽基肽酶抑制剂在预防心血管事件方面似乎是更优的选择。

2 二甲双胍对有合并疾病的T2DM患者心血管事件的影响

2.1 二甲双胍对有心血管病史患者心血管事件复发的影响 有回顾性队列研究显示，二甲双胍对年龄较大（≥65岁）、合并有高血压、心房颤动、冠状动脉疾病或高脂血症的患者有更好的保护作用，该类人群应用二甲双胍可降低缺血性卒中的发生风险[7]。新近发表的英国一项针对470万居民的队列研究探索了糖尿病患者首次发生心肌梗死期间（前后6个月内）应用二甲双胍对预后的影响，结果显示，发病前6个月内应用二甲双胍的急性心肌梗死患者发生包括急性心肌梗死、卒中和心血管性死亡在内的MACEs风险高于应用其他口服降糖药物的患者（HR1.09，95%CI1.01～1.19，P=0.034），单独评价卒中（HR0.99，95%CI0.82～1.19，P=0.904）或急性心肌梗死（HR1.06，95%CI0.94～1.20，P=0.363）的发生率则无显著差异。亚组分析显示，在急性心肌梗死后30 d仍存活的T2DM患者中，应用二甲双胍与其他口服降糖药物相比，患者MACEs的发生率无显著差异（HR1.06，95%CI0.95～1.17，P=0.305）。同时，该研究指出，应用二甲双胍的人群具有更高的胰岛素使用率（17.1%vs7.8%），提示此人群相较对照组糖尿病病情可能更重[15]。

2019年一项包含超过100万例冠心病患者的meta分析显示，对伴有冠心病的T2DM患者，应用二甲双胍组比未用二甲双胍组的联合心血管事件（包括复发性心肌梗死、心力衰竭、复发性心绞痛、恶性心律失常及心源性死亡）风险更低（aHR0.83，95%CI0.77～0.88，P＜0.000 01）。亚组分析显示，与单用磺脲类药物相比，单独应用二甲双胍的患者有更低的心血管事件风险（aHR0.81，95%CI0.77～0.85，P＜0.000 01）[16]。

综上所述，对于已经发生卒中或冠心病的T2DM患者，二甲双胍对其心血管事件复发的保护作用仍有争议，目前的结论多基于回顾性分析或前瞻性研究的亚组分析，尚需更多针对性设计的前瞻性研究进一步证明二甲双胍在有心血管基础疾病的T2DM患者中的应用价值。

2.2 二甲双胍对伴有肾功能障碍患者心血管事件的影响 二甲双胍在体内以肾脏代谢为主，肾功能障碍患者应用二甲双胍易发生乳酸性酸中毒，因此，在肾功能障碍的T2DM中应用二甲双胍应更加谨慎。

有研究根据估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）对eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）的T2DM患者进行分层，探索二甲双胍对不同肾功能患者的有效性和安全性，结果显示，在不同肾功能亚群中，与胰岛素和其他口服降糖药物相比，以二甲双胍为基础的降糖治疗均未增加包括卒中、心肌梗死、心绞痛、周围血管病、经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术在内的MACEs风险[10]。一项大型回顾性队列研究显示，在合并肾功能不全的T2DM患者中，与单用格列本脲、格列吡嗪或格列美脲的患者相比，单用二甲双胍的患者中有较少的包括需住院治疗的急性心肌梗死、缺血性或出血性卒中、TIA或心血管性死亡在内的MACEs（aHR0.80，95%CI0.75～0.86）；单独评价需住院治疗的急性心肌梗死、卒中、TIA在内的心血管事件，二甲双胍组亦显示了较好结局（aHR0.87，95%CI0.80～0.95）。亚组分析显示，在eGFR 45～60 mL/（min·1.73 m2）的患者中，与应用磺脲类药物相比，应用二甲双胍的MACEs风险更低（aHR0.80，95%CI0.74～0.86）[17]。

一项基于台湾全民健康保险研究数据库，包含11 760例慢性肾功能不全5期的台湾居民巢式病例对照研究显示，相对于未发生缺血性卒中的患者，发生缺血性卒中的患者在发病前1年应用二甲双胍的比例更高（12.9%vs9.2%，P＜0.001），同样，出血性卒中患者应用二甲双胍的比例亦高于无出血性卒中的患者[18]。同样基于台湾全民健康保险研究数据库的一项回顾性队列研究显示，在血清肌酐水平＞530 μmol/L（慢性肾功能不全5期）的T2DM患者中，与未服用二甲双胍的人群相比，服用二甲双胍的人群全因死亡的风险增加（aHR1.35，95%CI1.20～1.51，P＜0.0001），且在死亡前因心血管疾病住院的风险显著升高（aHR1.86，95%CI1.31～2.23，P＜0.0001）[19]。

上述研究结局不同可能与研究人群的肾功能受损程度不同有关，综合目前的研究结果分析，肾功能轻度受损的患者应用二甲双胍可能有益，但肾功能严重受损的患者应用二甲双胍则可能增加其心血管事件和死亡风险。因此，2017年美国食品药品监督管理局关于二甲双胍在肾功能减退人群中应用的建议指出，二甲双胍可安全地用于轻至中度肾功能不全的患者，但不建议eGFR在30～45 mL/（min·1.73 m2）之间的患者应用二甲双胍治疗，对于eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）的患者则禁用二甲双胍[20]。2020年，改善全球肾脏病预后组织发布的慢性肾脏病患者的糖尿病管理指南建议，服用二甲双胍的患者应监测eGFR，当eGFR＜45 mL/（min·1.73 m2）时要减量应用，eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）或肾功能衰竭时禁用二甲双胍[21]。中国对于二甲双胍在肾功能不全患者中的应用规定更加严格。中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南建议根据患者eGFR水平决定二甲双胍是否使用以及用药剂量：eGFR 45～59 mL/（min·1.73 m2）时减量，eGFR＜45 mL/（min·1.73 m2）时禁用[22]。

二甲双胍是T2DM患者最重要的降糖药物之一，临床应用广泛，但对于其是否可以降低T2DM患者的心血管事件风险，以及该药与其他降糖药物联合应用时对患者心血管事件的影响，目前的研究结论尚不统一。另外，糖尿病患者合并疾病较多，这些患者往往伴有更高的心血管事件风险，二甲双胍对此类患者心血管事件的影响也尚无定论。未来在这些领域都需要更大规模的针对性研究来证实二甲双胍的作用，为其临床应用提供更有力的证据。

【点睛】二甲双胍在降低血糖的同时，还可能影响T2DM患者的心血管事件发生风险，但目前对其单独或联合用药是否降低患者的心血管事件风险尚无定论。