Fascin-1的生物学特性及其在肝细胞癌中的研究进展

覃泽邦，韦花媚，浦涧

(1. 右江民族医学院研究生学院，广西 百色 533000；2. 右江民族医学院附属医院，广西 百色 533000)

作为最常见的恶性肿瘤之一的肝细胞癌，我国患者占50%以上，严重威胁患者的生命健康安全，手术切除肿瘤是目前最有效的治疗方式[1]。随着临床医学工作者对肝癌认识不断加深、手术方式的不断改良、治疗理念的进步，肝细胞癌的手术切除率得到明显提高，但肝细胞癌的早期转移及高复发率极大地影响了治疗效果，即使术后联合靶向药物、免疫药物等，治疗效果仍不理想，术后复发率仍高，5年总生存率很低[1]。研究肝细胞癌复发及转移等相关的关键分子和信号通路，对肝细胞癌的临床治疗有重要意义。近年来，Fascin-1对肝细胞癌发生发展的影响已受到医学研究者的高度重视，希望其能成为治疗肝细胞癌复发及转移的靶点。现就Fascin-1的相关研究进展作一综述。

1 Fascin-1概述

1.1 Fascin-1的概念、结构和分布 Fascin-1是一种肌动蛋白结合蛋白，又名成束蛋白，是构成细胞骨架的一部分，而细胞骨架能改变细胞膜结构，在降低细胞间稳定的同时，还增加细胞的运动能力，从而增强细胞的侵袭转移，导致很多恶性肿瘤发生早期的转移及术后复发。Fascin-1属于Fascin基因家族的一员，该基因家族 最早由Bryan等[2]在海胆卵母细胞质中发现，是一个分子量约为55 kDa的球形单体，含有4个串联的β-三叶草样结构域，并已证明这种结构排列在与F-actin交联中起关键作用[3]。Fascin是一个基因家族，通过基因序列的复制进行扩增，目前发现共编码有Fascin-1、Fascin-2和Fascin-3三种类型。Fascin-1是目前研究最广泛同时也是功能最重要的一种Fascin，它广泛表达于正常间叶组织和神经组织中，在正常上皮组织不表达或弱表达，但在人类癌症组织中表达上调，Fascin-2在视网膜感光细胞特异性表达，Fascin-3在睾丸中特异性表达，后两者在人体的作用研究较少，仍有很多机制尚不清楚[4]。

1.2 Fascin-1的生物学功能 在人类正常组织中，Fascin-1有两个肌动蛋白结合位点，Fascin-1最重要的功能是通过这两个位点与F-actin结合并连接成微丝束，该微丝束有序、平行，同时，Fascin-1作为主要的肌动蛋白结合蛋白，可参与以肌动蛋白为核心的细胞膜突出物的形成，这些结构的形成在细胞黏附、转移和侵袭中发挥重要作用[5-6]。在正常人体的胚胎发育、创伤愈合等重要生理过程中，Fascin-1都呈高表达。李雪鹏等[7]发现脊髓损伤修复过程中Fascin-1呈高表达，但无法明确其是否是关键通路的因子。丝状伪足是细胞能够侵袭转移的重要结构，在体外细胞的研究中发现，肌动蛋白微丝的高效集结成束对丝状伪足的形成至关重要，紧密平行的肌动蛋白束对丝状伪足的稳定是必须的[8]。Fascin-1在丝状伪足中聚集，并且特异性的定位于丝状伪足的整个全长，为丝状伪足提供稳定性，并且Fascin-1动态循环可有效协调丝状伪足中机动蛋白微丝束的伸展和结合，从而增强了细胞转移的能力[9]。侵袭性伪足中含有由Arp2/3复合物和形成素组装成的高动力肌动蛋白，还含有膜运输装置，如动力蛋白、皮动蛋白[10]。Fascin-1是侵袭性伪足的整体性构件，在稳定侵袭性伪足的肌动蛋白中发挥重要作用，可增加伪足的侵袭性，蛋白激酶C可通过与其在Fascin-1上的结合位点结合，使Fascin-1磷酸化，从而可以间接调控侵袭性伪足的形成[11]。

1.3 Fascin-1在正常组织的表达 Fascin-1首先在棘皮动物中被发现，主要位于体腔细胞的突起、卵母细胞的微绒毛和海星的精子头部[12]。De Arcangelis A等[13]对小鼠胚胎研究发现，在小鼠胚胎发育的过程中，Fascin-1的表达根据时间进程，在不同的组织中表达是不相同的，最先在神经上皮表达，后面在间叶组织也表达，这可能与胚胎的生长发育的顺序有相关性，而在相关的研究中发现人类的胚胎和正常组织中也存在相似的表达[14]。

2 Fascin-1与肿瘤发生发展的关系

2.1 Fascin-1在肿瘤细胞中的表达 Fascin-1作为肌动蛋白调控蛋白，在不同组织中表达不相同，影响其表达的具体因素尚不清楚，主要表达在神经和间叶组织中，例如神经细胞和微血管内皮细胞。相关实验研究提示，Fascin-1的表达在很多恶性肿瘤细胞中是相似的，都呈现较高的表达水平，对临床评估预后、复发等有一定作用[15]。Wang CQ等[16]发现，Fascin-1是在三阴性乳腺癌中高表达，可作为三阴性乳腺癌的诊断指标。李菊明等[17]研究发现Fascin-1与软骨肉瘤恶变的发生发展过程密切相关，并且Fascin-1表达水平越高，软骨肉瘤的分化程度越低。结直肠恶性肿瘤发展快、易转移，通过对瘤组织进行检测发现，Fascin-1是高表达的，同时与患者预后相关，可能是独立危险因素之一[18]。赵青等[19]研究发现Fascin-1与肺腺癌的发生发展及不良预后密切相关。苏宝威等[20]研究发现Fascin-1对肝内胆管细胞癌转移有密切关系。林跃丰等[21]进行体外肝癌细胞实验研究发现，抑制Fascin-1表达时会引起肌动蛋白微丝的破坏，这可能不仅抑制肝癌细胞增殖，还通过影响细胞活动能力而减少肝癌细胞的转移。Wang YF等[22]发现，体外细胞使用抗转移性Fascin-1抑制剂NP-G2-044后可抑制肿瘤细胞的转移，同时还可减少某些特定亚型癌症的生长。恶性肿瘤具有快速增殖、转移的特征，而Fascin-1在常见的恶性肿瘤中均呈高表达，说明其有可能在恶性肿瘤的生长、转移的部分或全部过程起作用。

2.2 Fascin-1在肿瘤细胞中的调节机制 许多研究发现，在肿瘤组织中，Fascin-1表达受多种分子机制和信号通路的调控。Fascin-1被上游因子调控的，也可调控下游因子，如Lee MK等[23]在体外细胞实验发现，IL-β可使Fascin-1表达增多；而Kang JX等[24]研究发现Fascin-1可通过调节河马途径诱导黑色素瘤的发生和干细胞化。还有学者研究发现，细胞外囊泡是肿瘤细胞真正的侵入性结构，而Fascin-1对该结构也具有一定的调节作用[25]。Fascin-1表达的调控可发生在转录水平，也可发生在转录后水平。蛋白激酶C可通过与Fascin-1中9位丝氨酸位点结合，使其磷酸化，进而调控Fascin-1与肌动蛋白的结合能力[26]。近年来，研究还发现MicroRNA(miRNA)可以对Fascin-1转录后水平进行调控，如miR-133a/b，miR-143和miR-145均可调控Fascin-1的表达。Urdinez J等[27]报道了在软骨瘤中，miR-143/145可起抑制作用，并证实至少部分抑制作用是通过调节Fascin-1基因来实现的。

3 Fascin-1在肝细胞癌中研究进展

在体外试验研究中，林跃丰等[21]通过小干扰RNA(small interfering RNA，siR-NA)抑制人肝癌细胞HepG2中Fascin-1的表达，实验结果表明，RNA干扰72h，肝癌细胞的增长被显著抑制，同时导致细胞微丝结构呈絮状，部分细胞变小。Fascin-1表达下调可能破坏了细胞骨架结构的完整性，表明Fascin-1与细胞骨架结构重建有很大关系。Gkretsi V等[28]研究发现，癌细胞侵袭、转移能力与黏附能力有关，而Fascin-1可通过损耗有抑制附着功能的结构蛋白，从而使癌细胞黏附能力变强，说明Fascin-1可间接促进癌细胞转移。Iguchi T等[29]对137例确诊为肝细胞癌患者进行研究，使用免疫组化方法检验Fascin-1在正常肝脏及肿瘤组织中的表达，结果表明，正常肝脏中极少表达，被定为Fascin-1阳性共有23例。发现具有Fascin-1免疫反应性的肿瘤细胞呈散在或局部分布，这意味着在整个肝癌组织中，癌细胞的特性是变化不定的，这些细胞的特性可能导致癌细胞出现侵袭转移等演变。同时比较了Fascin-1阳性和Fascin-1阴性组的临床病理结果，发现Fascin-1阳性组比Fascin-1阴性组甲胎蛋白(AFP)值更高，肿瘤分化程度更低，更易发生门静脉侵袭、胆管侵袭和肝内转移，总生存率更低，这提示了肝细胞癌发生早期侵袭、转移的某些关键通路或分子影响了Fascin-1的表达或两者相互影响促进。Huang XD等[30]通过免疫组化检测研究77例肝细胞癌和7例正常肝组织中Fascin-1表达，分析Fascin-1与患者临床病理参数和生存时间之间的关系，结果表明，正常肝细胞中Fascin-1的表达同样很少，而在癌组织中表达很多，并且高表达，在所研究的病例中，Fascin-1阳性47例，Fascin-1阴性30例，在7个正常肝脏样本中，1例为Fascin-1阳性，6例为阴性，表达差异是有统计学意义的，说明Fascin-1与肝细胞癌组织学类型、转移、肿瘤分期和术后患者生存时间密切相关。

4 展望

肝细胞癌一直是人们在生命健康道路上需要战胜的重大挑战，治疗上主要采用外科手术切除为主，但总体治疗效果仍差。Fascin-1是许多恶性肿瘤疾病预后的独立危险因素，有望成为肝细胞癌术后预后评估的生物指标之一，能够指导临床治疗，降低术后复发率。目前我们对Fascin-1在肿瘤发生发展的具体作用仍不清楚，Fascin-1有可能是某些通路的产物，也有可能是某些通路关键的分子，还需要更多更深入的研究。