综合应用现代医学技术及祖国医学优势诊治肝硬化

候萌萌 董士铭 南月敏

河北医科大学第三医院中西医结合肝病科 (河北 石家庄， 050051)

我国约有700万人(0.51%)患有肝硬化，每年约33万人死于乙型肝炎或丙型肝炎感染导致的肝硬化和原发性肝癌[1]，严重危害生命。祖国医学定义肝硬化为“积聚”，即由于外邪内侵、脏腑失和致气虚血瘀、湿热蕴结，中西医并用具有益气化瘀，清热解毒作用，可有效祛除外邪，逆转肝硬化。

中华医学会肝病学分会和消化病学分会等制定了《肝硬化诊治指南》《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》及《肝硬化肝性脑病诊疗指南》等系列指南，中国中西医结合学会肝病专业委员会撰写的《肝纤维化中西医结合诊疗指南(2019年版)》，中华中医药学会脾胃病分会于2017年发布《肝硬化腹水中医诊疗规范专家共识意见》，上述指南与共识对代偿期和失代偿期肝硬化及相关并发症均提出了指导意见，亚太、欧洲及美国肝病研究协会亦制定了肝硬化临床实践指南。国际及国内指南均依据临床医学证据推荐肝硬化的分期诊断标准及治疗措施。肝穿刺活组织学检查是最可靠的诊断方法，但由于其有一定的创伤性，指南推荐了瞬时弹性成像技术、影像学技术、内镜检查及微创介入诊断技术，此外，也可应用患者年龄及外周血检测指标建立的多种积分模型进行判断。而在治疗措施方面，早期肝硬化的主要治疗措施为病因治疗联合中医药抗纤维化治疗，失代偿期肝硬化的治疗措施为在前期治疗基础上，针对不同并发症的协同治疗。

1 肝硬化诊断技术及应用进展

肝硬化诊断需明确病因、评估肝脏炎症及肝纤维化程度、并发症发生及其严重程度，早期诊断主要依赖于病理学、影像学和实验室检查。

1.1 肝脏瞬时弹性成像 Fibroscan和Fibrotouch为广泛应用于临床评估肝脏硬度(LSM)的方法，依据病因不同诊断肝硬化LSM有一定差异，LSM≥17 kPa诊断乙型肝炎肝硬化，LSM≥14.6 kPa诊断丙型肝炎肝硬化。我们基于肝组织病理学对190例慢性肝病分析发现，诊断肝硬化的LSM中位数为21.7 kPa，敏感度94%，特异度92%，LSM值可能受肝脏炎症活动影响，随着转氨酶、胆红素水平的升高，LSM值增大，因此，采取有效的病因治疗及抗炎治疗，转氨酶、胆红素复常后检测LSM，可提高肝硬化的诊断准确率[2]。

1.2 无创诊断计算模型 文献报道多种模型用于肝纤维化的诊断，国内外指南推荐天门冬氨酸氨基转移酶/血小板比值(APRI)和FIB-4指数评估肝纤维化，APRI >2.00，FIB-4>3.25诊断肝硬化。此外，联合应用血清白蛋白、前白蛋白、血清胆红素、凝血因子等生化学指标可评估肝功能及代偿能力，有助于肝硬化及其严重程度的判断及预后的评估，临床常用Child-Pugh、终末期肝病模型(MELD)及MELD-Na等评分系统。

1.3 影像学检查 腹部超声、电子计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)广泛应用于肝硬化的诊断。腹部超声可评估肝脏、脾脏形态学，门静脉宽度及血流速度、脾静脉宽度等。腹部增强CT对于评估门腔侧支循环、门静脉血栓等门静脉高压情况具有独特优势。在非酒精性脂肪性肝纤维化的诊断中磁共振弹性成像的准确性优于肝脏瞬时弹性成像[3,4]，多模态肝脏MRI可鉴别肝脏硬化结节与肿瘤，评估肝脏储备功能。

1.4 肝组织病理学检查 明确致病因素、诊断肝硬化及严重程度的重要依据，目前常用评分标准包括Metavir、Knodell、Ishak、Laennec等。Sun等[5]提出的 P-I-R分类法，主要依据肝组织纤维间隔、胶原纤维、炎症细胞等情况将肝硬化分为进展为主型、逆转为主型和不确定型，有助于监测肝纤维化的动态变化及评估预后。

1.5 失代偿期肝硬化并发症严重程度评估 失代偿期肝硬化出现肝功能减退及食管胃底静脉曲张、腹水、肝性脑病等门静脉高压表现。外周血常规、肝脏及肾脏生化学、肿瘤标志物以及影像学等评估脾功能亢进、腹水、肝肾综合征及肝细胞癌等并发症情况。内镜检查可评估门静脉高压性胃病、食管胃静脉曲张程度及出血风险，肝静脉压力梯度也可评估门静脉高压严重程度，肝性脑病诊断及分期主要依据临床表现及血氨水平。

2 肝硬化的中西医结合治疗进展

2.1 病因治疗 肝硬化的病因包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)感染、长期饮酒、自身免疫性肝损伤及药物性肝损伤等。病因治疗是防治肝硬化进展，减少终末期肝病的根本措施。国内外指南均明确推荐乙型肝炎肝硬化一线抗病毒药物恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦[6,7]，并建议长期治疗。存在肾损伤高危因素的人群，如老年人，糖尿病、高血压病或曾患肾脏疾病患者优先选用丙酚替诺福韦。慢性丙型肝炎为可治愈的疾病，根据药物特点和国家医保目录，索磷布韦/维帕他韦用于基因1～6型HCV感染的丙型肝炎肝硬化患者。基因1型HCV感染的丙型肝炎肝硬化患者选用索磷布韦/雷迪帕韦，代偿期肝硬化亦可选用艾尔巴韦/格拉瑞韦[8]。自身免疫性肝炎肝硬化应用糖皮质激素维持治疗。原发性胆汁性胆管炎首选熊去氧胆酸(UDCA)，疗效不佳伴有高脂血症患者可联合应用苯扎贝特或非诺贝特；UDCA应答不佳、不耐受者国外指南推荐换用奥贝胆酸治疗[9]。肝豆状核变性肝硬化患者避免食用富含铜食物，应用青霉胺、二巯基丙磺酸、锌制剂等驱铜治疗[10]。针对酒精性肝病及非酒精性脂肪性肝病相关肝硬化，可在改变生活方式、调节饮食结构基础上治疗相关糖脂代谢紊乱。布加综合征等肝脏血管病以植入支架解除梗阻治疗、降低门静脉压力等治疗为主[11]。

2.2 抗纤维化治疗 目前，尚无经临床验证的有效抗纤维化西药，中医中药在抗纤维化方面发挥重要作用。中医学理论中肝纤维化基本病机为“虚损生积、正虚血瘀”，以“益气养阴、活血化瘀”为主要治法[12]。临床常用中成药物包括扶正化瘀胶囊、安络化纤丸、复方鳖甲软肝片及强肝胶囊等。扶正化瘀胶囊联合抗病毒治疗可改善乙肝肝硬化患者临床症状，门静脉血流及Child-Pugh评分、Ishak评分等均有明显改善，且未增加明显不良反应[13,14]。我们自主研发的益气活血方联合抗病毒治疗研究证实，可显著改善患者消化道及全身症状，降低LSM、APRI及FIB-4水平[15]。

2.3 肝硬化并发症治疗

2.3.1 食管胃底静脉曲张及出血 食管胃底静脉曲张是肝硬化最常见的并发症。出血风险较大(Child-Pugh B、C级或红色征阳性)的轻度或中重度静脉曲张建议非选择性β受体阻滞剂预防静脉曲张破裂出血，首选普萘洛尔，小剂量起始逐渐增至最大耐受量。非选择性β受体阻滞剂不耐受或药物疗效不佳，可选用内镜下曲张静脉套扎、硬化或组织胶治疗、硬化或组织胶治疗[16]。食管胃底静脉曲张破裂出血是肝硬化最严重的并发症，应积极止血、减少活动性出血，纠正低血容量性休克，防治肝性脑病。常用降门静脉压力药物包括血管加压素及其类似物(特利加压素)、十四肽生长抑素及其类似物(奥曲肽)。药物治疗失败可行内镜下治疗。药物、内镜治疗无效或医疗条件不满足急诊胃镜，尽快采用三腔两囊管压迫止血可稳定血流动力学，挽救患者生命。生命体征稳定后考虑内镜下治疗或行经颈静脉肝内门腔静脉内支架分流术，Child-Pugh C级患者考虑肝移植。食管胃底静脉曲张病机为血瘀，扶正化瘀胶囊联合普萘洛尔可降低静脉曲张出血率[17]。

2.3.2 腹水 依据《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》，一线治疗包括限钠(4～6 g/d)联合螺内酯、呋塞米等利尿剂, 托拉塞米或布美他尼可改善对呋塞米治疗效果不佳患者利尿剂敏感性[18]。效果不佳可考虑缩血管活性药物(特利加压素和米多君)及托伐普坦等其他利尿剂。顽固性腹水推荐早期连续大量放腹水(4～6 L/d)，同时补充人血白蛋白(4～8 g/1 000 ml腹水)，联合应用特利加压素可提高疗效[19]。腹水在中医属于“鼓胀”范畴，主要病理病机为肝失疏泄，脾失健运，肾失气化[20]，治疗以扶正祛邪、活血化瘀、益气利水，临床上可采用中药敷贴、灌肠、针灸等内外结合治法促进腹水消退[21]。

2.3.3 自发性细菌性腹膜炎(SBP) 多由于腹水、低蛋白血症、肠道菌群移位所致，一旦诊断，应积极腹腔穿刺放液、利尿、补充白蛋白，并开始经验性抗菌治疗，48～72 h评估治疗效果，必要时依据细菌培养结果调整抗菌药物。社区获得轻、中度SBP患者，首选三代头孢菌素单药治疗。医院获得或近期应用β-内酰胺类抗菌药物的SBP患者，应根据药敏试验或选择以碳青霉烯类抗生素为基础的联合治疗。老年、频繁住院、接受腹腔穿剌置管术等侵入性操作患者，易发生多重耐药菌感染，可选择哌拉西林/他唑巴坦，或头孢哌酮舒巴坦或碳青霉烯类抗菌药物联合达托霉素、万古霉素或利奈唑胺经验性治疗策略。利福昔明强效抑制肠道内细菌，减少细菌移位，可预防SBP反复发生。中医学认为肝硬化合并SBP多见热毒证，茵陈蒿汤具有清热解毒、通腑攻下之功效，联合抗生素治疗可显著改善疗效及预后[22]。

2.3.4 急性肾损伤及肝肾综合征 多发生于肝硬化合并腹水患者，过度利尿、感染、大量胃肠道出血、应用肾毒性药物及静脉造影剂可诱发急性肾损伤。纠正可逆性诱发因素，联合应用特利加压素和人血白蛋白可显著改善肾功能，提高生存率，连续静脉给药可减少特利加压素的缺血不良反应。特利加压素不耐受患者，可考虑持续静脉去甲肾上腺素联合人血白蛋白治疗。中西医结合可联合应用温肾利水汤[23]。

2.3.5 肝性脑病 上消化道出血、大量放腹水、过度利尿及进食不当为常见诱因，积极去除诱因是治疗的重要措施。药物治疗可早期缓解症状，L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸及支链氨基酸降低血氨水平，乳果糖、拉克替醇及利福昔明调节肠道微生态，有效降低内毒素，减少氨的吸收。依据不同证型辨证论治，可选用解毒化瘀方合安宫牛黄丸、紫雪丹清热解毒，开窍醒神；或菖蒲郁金汤加减合苏合香丸化湿除浊, 涤痰开窍；或羚羊角汤加减滋补肝肾，清热熄风；或参附汤合生脉散加减益气养阴，回阳固脱。依据“肝-肠-脑”轴的理论采用大黄煎剂保留灌肠“通腑开窍、通腑保肝”可促进肠道毒性物质排出、降低血氨水平、显著改善扑翼样震颤、昏迷等临床症状[24]。此外，针刺十三鬼穴具有开窍醒神、改善神志之功效[25]。

综上所述，综合应用无创诊断技术、影像学及肝组织病理学检查可评估肝硬化及相关并发症，抗肝纤维化中药为祖国医学独有优势，中西医结合优化诊治方案的实施可提高疗效，改善预后。严重肝功能失代偿疗效不佳者应考虑肝移植。