儿童热性惊厥病因及发病机制分析

楚冬梅，姚 玲

（天津市第五中心医院儿科，天津 300450）

热性惊厥（febrile seizures，FS）是一种神经系统异常疾病，是小儿中枢神经系统以外的感染引发，免疫系统通过产生炎症反应而作出反应，从而引起发热，随后提高身体的核心温度。温度升高导致神经元兴奋性增高导致抽搐[1]。FS 分为单纯型和复杂型。单纯型FS 发作时间不超过15 min，复杂型FS发作时间可持续15～30 min，每次热程中发作次数超过1 次[2]。FS 持续状态时间超过30 min，并随机发作[3]。单纯型FS 是良性的，而复杂型FS 和FS 持续状态则可能发展为更危急的情况，如颞叶癫痫或持续整个生命过程[3]，并导致脑损伤[4]。目前，FS 影响到世界上3%～5%的3 个月～5 岁儿童[5]。本文主要就儿童FS的病因及发病机制进行综述，以期提高临床对儿童FS的认识，为指导合理治疗及预防脑损伤提供帮助。

1 病因

1.1 发病年龄 目前关于FS的病因仍不十分清楚。多数学者认为，FS 是多种因素综合作用的结果。流行病学研究显示，FS 具有明显的年龄依赖性，绝大多数儿童6 岁以后不再发作。新生儿脑发育极不成熟，罕见发生FS，年龄＞5 岁的儿童，随年龄增长，脑发育越接近完善，发生FS的几率也较低[6]。FS的这种年龄特征与脑解剖结构、生理、生化改变等特点有着紧密的联系。小儿脑发育不成熟，神经细胞的结构简单，皮层分化不全，神经元的树突发育不完善，髓鞘还未完全形成[7]。类脂质、氨基己糖、电解质的分布及酶的活性等都与成熟的脑组织有所不同，兴奋性神经递质和抑制性神经递质系统的动态平衡也因年龄而异。

1.2 遗传因素 研究表明[8]，FS 具有遗传倾向，父母一方存在FS 史，其子女发生FS的风险约为33%，兄弟姐妹中存在FS 史者，其发生FS的风险约为20%。染色 体 19q、19p13.3、18p11.2、8q13 -21、6q22 -24、5q14-15、2q23-34的基因突变与FS的风险增加有关。此外，目前发现与FS 相关的基因有：SCNlA、SCN2A、SCN9A、PRRT2、STX1B、PCDH19、KCNQ2、GABRB3 和GPR98 等[9]，其中多基因或多因素遗传模式可能性最高[10]。有研究发现FS 与γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）受体2 亚基的基因编码突变有关[11]。而GABA 是一种抑制性神经递质，可抑制神经元的兴奋性。

1.3 感染 环境因素，如暴露于外周感染，包括中耳和咽喉的细菌感染和流感等病毒感染，会刺激炎症反应，从而改变身体的温度，导致核心体温升高，进而引发FS[12]。有研究发现，FS的常见病因有上呼吸道感染（66.4%）、病毒性肠炎（10.94%）、支气管炎（9.38%）、肺炎（7.81%）、疱疹性咽峡炎（5.47%）等，其中上以呼吸道感染最常见。病毒抗原检测显示，流感病毒A（37.50%）和呼吸道合胞病毒（28.13%）是最主要的病毒抗原[13]。呼吸道病毒较肠道病毒更易诱发FS，从感染病毒到病发的时间及发病体温均无明显区别[14]。有研究显示[15]，2 岁以下的FS 患儿中单纯疱疹病毒6 及流感病毒A 感染多见，而＞2 岁的FS 患儿中流感病毒A 感染多见。

1.4 其他 国外研究发现[16]，疫苗也是诱导FS 发作的高危因素。接种麻疹、腮腺炎、风疹和水痘疫苗后7～10 d 内发生FS的风险增加了2 倍[17]。此外，铁与FS的发病亦有一定的相关性。研究显示[18]，缺铁性贫血患儿FS的发病率高，说明缺铁性贫血可能是FS的高风险因素之一。然而，也有研究显示，发热伴惊厥患儿中贫血的发生率低于发热不伴惊厥的患儿，且为小细胞低色素贫血，推测缺铁对惊厥起保护性作用。铁元素可能影响细胞膜摄取和排放多巴胺、氨基丁酸和其他神经递质，铁缺乏可能减低兴奋性神经递质，如单胺氧化酶的水平和活性，从而降低神经元的兴奋性，提高了惊厥的阈值，降低了惊厥的发生概率[19]。但该研究还需大样本、多中心研究的证实其相关性[20]。另有学者提出[19]，钠离子、钙离子、钾离子等低水平亦是FS的高危因素之一。FS 患儿血清IgA、IgG 降低，因此推测FS 发病可能是免疫球蛋白、T 淋巴细胞亚群及B 淋巴细胞亚群三者功能失调相互作用的结果[21]。此外，有研究显示[22]，儿童FS的发生与维生素D 缺乏密切相关。

2 发病机制

2.1 炎症反应 病原体相关分子模式（PAMPs）在病原体上表达，如脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）[23]。细胞上发现的病原体识别受体，如Toll 样受体（Toll-like receptors，TLRs）包括巨噬细胞和中性粒细胞，检测PAMPs，引起特异性免疫应答[24]。这种防线在感染时可引起炎症反应。炎症反应通过释放巨噬细胞和中性粒细胞等白细胞来激活，以对抗感染，进而将细胞因子释放到感染区域。巨噬细胞释放促炎细胞因子包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和白介素1（IL-1）[25]。这些促炎细胞因子与抗炎细胞因子（如白细胞介素1 受体拮抗剂）同时释放[26]。然而，如果局部炎症反应失控，促炎介质溢出到循环中，将导致全身炎症[27]，造成循环中细胞因子进一步产生和释放，提高与血脑屏障细胞相互作用的外周细胞因子水平，促进这些细胞因子进入中枢神经系统。由于LPS 对血脑屏障的相互作用，中枢神经系统中的细胞因子会导致小胶质细胞的募集[28，29]，这些细胞主要负责对抗中枢神经系统中的感染。在正常情况下，作为负反馈的一种形式，炎症过程中IL-1 等细胞因子的释放激活传入迷走神经信号到延髓、脑干和下丘脑[30]。传入迷走神经激活脑-免疫通信中的抗炎传出迷走神经胆碱能信号，导致抑制局部和血清促炎细胞因子水平[31]。据报道，乙酰胆碱是一种神经递质，可抑制LPS 刺激巨噬细胞释放TNF-α，IL-1 和IL-18[27]。然而，在免疫挑战中，这种途径的失调会导致细胞因子失衡，导致血脑屏障的渗透性增加[32]。

2.2 血脑屏障的完整性 3 个月～5 岁脑的不成熟还表现在血脑屏障的完整性不够，这也是决定是否发生FS的重要因素。血脑屏障的关键作用是维持稳态以获得最佳的大脑性能[33]。整个屏障限制和调节物质在外周和脑脊液区域之间的运动[34]。组织学水平上的血脑平屏障是由内皮细胞排列的微血管形成的，这些血管具有紧密的连接，限制了细胞之间物质的运动。血脑屏障的分子水平含有在进入中枢神经系统之前降解或改变物质的酶[28]。全身性炎症可以改变血脑屏障的完整性和反应性，导致“血脑屏障改变”[32]。破坏性血脑屏障改变涉及组织学水平的改变，如内皮细胞损伤或紧密连接改变，而非破坏性变化发生在分子水平[28]。

LPS 是革兰氏阴性细菌细胞壁的组成部分，可以破坏血脑屏障并改变其功能。Toll 样受体检测LPS成分，导致天然免疫反应的激活，这导致促炎和抗炎细胞因子的表达[35]。外围巨噬细胞随后产生和分泌细胞因子，触发一系列下游效应，最终导致发热[36]。发热导致体温升高，因为下丘脑的调定点温度升高，这已被证明会导致血脑屏障通透性增加[37]。LPS 通过改变内皮细胞的紧密连接，导致屏障功能障碍以及星形胶质细胞的功能和结构变化，从而破坏血脑屏障，导致血脑屏障的通透性增加，导致细胞因子水平升高，被转运到无菌的脑脊液区域，招募中枢神经系统的免疫细胞，如参与大脑免疫防御的小胶质细胞[28]。

2.3 发热 中枢神经系统中胶质细胞主要有3 种类型：星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞，它们在中枢神经系统中具有不同的功能[38]。星形胶质细胞和小胶质细胞在炎症过程中充当中枢神经系统的免疫细胞，但小胶质细胞是参与避免中枢神经系统感染的主要细胞[38]。通过血脑屏障进入的细胞因子激活小胶质细胞[39]。小胶质细胞已被证明表达Toll 样受体，如TLR-3 和TLR-4，它们识别PAMPs，包括病毒感染或LPS的成分，导致小胶质细胞被激活，从而改变其形态[40]。反之，活化的小胶质细胞产生和释放细胞因子，如TNF-α、IL-1 和IL-6[25]。在正常情况下，细胞因子在中枢神经系统功能的各个方面起着至关重要的作用，包括调节睡眠和神经元发育[41，42]。然而，在感染期间细胞因子水平的升高已被证明在FS 产生发热中起主要作用[36]。这不仅见于FS，也见于热感染相关癫痫综合征（febrile infection related epilepsy syndrome，FIRES），这是一种类似于FS的疾病，其发病年龄在3～15 岁。在FIRES 中，细胞因子水平升高，依次激活脑血管内皮细胞，激活酶产生主要细胞促炎前列腺素，包括前列腺素E2（PGE2）[29]。该PGE2由花生四烯酸（arachidonic acid，AA）产生，AA 是由磷脂酶A2 催化的膜磷脂衍生的脂质[43]。一旦AA 产生，IL-1 与IL-1 受体结合，IL-1受体介导激活环氧合酶-2（cyclooxygenase，COX-2），这是一种表达于下丘脑视前区脑内皮细胞的酶[44]。COX-2 催化前列腺素的产生，特别是氧化AA 产生PGE2[45]。然后，PGE2与EP3 前列腺素受体结合，这些受体由下丘脑视前中核的体温调节神经元表达，从而引起发热。在非热条件下，机体激活负反馈机制，释放抗炎IL-1Ra，阻断和结合游离IL-1 从而降低PGE2的产生，减少发热的产生[46]。在发热期间，IL-1 和IL-1Ra 同时释放，导致IL-1 和IL-1Ra 与IL-1 失衡，在引起兴奋和抑制中起主要作用，最终触发惊厥[26]。

2.4 抽搐 有证据表明，惊厥发作与炎症和细胞因子浓度升高有关[47]。研究显示[47]，长期惊厥发作的患者，其脊髓液中有较高水平的促炎细胞因子，这可能是导致神经元增高兴奋性的原因之一。细胞因子在海马等脑区的突触可塑性中起作用，突触对中枢神经系统神经元的影响，包括参与中枢自主神经控制（发热）和胃肠控制的神经元[48]。已有研究证明IL-1在惊厥的产生中具有广泛作用，特别是FS[46]。同时释放IL-1 和IL-1Ra，争夺同一结合位点IL-1 型1受体（Il-1RI）。结合有利于IL-1，而不是IL1Ra，导致IL-1 与IL-1Ra 之间的不平衡。IL-1 作用于大脑的兴奋性（谷氨酸能）和抑制性（γ-氨基丁酸能）回路[46]。谷氨酸是中枢神经系统神经元释放的兴奋性氨基酸神经递质。在较高浓度时，它参与兴奋性毒性，导致细胞死亡[49]。谷氨酸的不同作用是通过特定的受体介导的，它通过与离子性受体相互作用发挥其功能[50]。谷氨酸与α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体的结合导致许多钠离子流入细胞，少数钾离子从细胞中流出，引起膜去极化[51]。有研究在N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）离子通道的孔中发现镁离子，在膜去极化过程中被排出到细胞中[52]。谷氨酸与NMDA 受体的结合以及镁的排出导致离子通道打开，导致钙和钠流入细胞[51]。钙离子进入细胞的增加会触发一系列的反应和转录改变，然后导致抽搐[52]。作为负反馈的一种形式，γ-氨基丁酸（GABA）是一种抑制性神经递质，通过与谷氨酸的两种受体（GABA A 和GABA B）之一结合来抑制谷氨酸的神经元兴奋性。当膜去极化时，GABA A 能够快速抑制氯离子进入细胞内，同时GABA B调节钙离子的进入和钾离子的流出。IL-1 水平的升高已被证明可以减少钙内流，增加钾外流。这是由于高浓度的IL-1β 能够降低GABA 与GABA A 受体的相互作用，从而抑制GABA A 受体介导的一系列反应。研究显示[52]，感染诱发高热能够抑制上述反应。因此，炎症诱导的发热引起的兴奋、抑制的异常调节最终导致惊厥发生。

3 总结和展望

FS 是婴儿及儿童时期常见的惊厥发作形式，热性惊厥持续状态增加了未来患癫痫的风险。FS的发作与年龄、遗传因素、感染、疫苗接种以及某些离子水平有关。炎症虽然是在儿童感染期间对入侵者和病原体的防御反应，但已被证明对中枢神经系统有不利影响。促炎细胞因子，特别是IL-1，是引起发热的主要因素。中枢神经系统中IL-1的增加也导致谷氨酸和GABA的不平衡，破坏大脑兴奋和抑制传递的平衡，最终导致伴随发热的抽搐，引起FS。

FS 是儿科临床常见的急症，目前仍不能十分精准地预测患儿感染是否会发生惊厥，惊厥会持续多长时间，因此，还需要对FS 进行更深入地研究。首先应明确病原体，每一种病原体引起感染后的病程特点、以及引起FS的几率都不相同，临床上目前仅有少数病原体能够被快速检出，因此一般根据炎性指标的高低变化明确病毒、细菌或是其他感染。因此，精准的实验室检测手段对于预测患儿发生FS的概率非常重要。另外，还需要提高FS的预防手段。目前，临床主要通过预防感染、感染后监测体温、发热后积极降温，避免体温升高诱发惊厥。如何通过离子水平、微量元素等预判发生FS的几率也是今后的研究方向。