微小RNA-155对消化系统肿瘤的调控作用及机制研究进展

刘新博综述 吴德全审校

消化系统肿瘤具有种类多、隐匿性强、恶性程度高、预后差的特点，大多数患者就诊时已是肿瘤的中晚期，即使经过积极治疗，其生存率仍然很低[1]。目前，迫切需要新的检测和治疗手段以达到早期救治的目的。近年来研究发现，微小RNA(micro RNA，miRNA)作为一类新的具有多种功能的小型非编码RNA，可通过结合靶基因mRNA的3’-非编码区(3’-UTR)参与调控基因的表达。miRNA表达的结果可能包括靶基因转录后沉默，从而阻止其转录本的翻译，也可能通过参与细胞周期调节的启动子结合来阻止细胞凋亡。此外，有学者研究发现，miRNA广泛参与一些细胞生物机制和途径的微调，如细胞发育、增殖、分化、凋亡、炎性反应、免疫反应、病毒感染、癌性和其他疾病病理状态[2-3]。随着分子生物学技术的迅速发展，越来越多的非编码RNA受到关注。miRNA虽然仅占人类基因总数的小部分(1%～2%)，但却调控超过30%的基因，成为基因调控网中的核心[4]。

1 miR-155的结构特点及功能

miR-155位于人类第21号染色体的非编码转录本B细胞整合簇(BIC)第三个外显子内。miR-155在肿瘤中的作用首次报道在血液系统肿瘤，其在B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病中过表达，并且参与造血系统恶性肿瘤的发生。关于miR-155在肿瘤中作为致癌基因还是抑癌基因，目前所观察到的结果显示其具有双重作用[5]。一方面，miR-155通过靶向肿瘤抑制基因(如SEL1L、TP53INP1、SOCS1、VHL、CDC73和MLH1)发挥致癌作用，其表达上调后通过激活Wnt/β-catenin、NF-κB、AKT和JAK2/STAT3等信号通路来促进癌细胞增殖。并已有研究表明，在包括乳腺癌、淋巴瘤和肝癌在内的多种类型癌症中miR-155均起到致癌作用[6-8]。另一方面，其通过靶向SK1、CLDN-1、SMAD2等在某些癌症中起抑癌作用，如黑色素瘤和卵巢癌[9-11]。出现这些迥然不同作用的原因可能是由于miR-155在不同的组织存在着不同的靶器官特异性，或针对不同靶点发挥不同作用。目前认为miR-155在消化系统肿瘤中的作用主要体现在以下几方面：(1)作为癌基因或抑癌基因；(2)调控其他癌基因或抑癌基因的表达；(3)影响肿瘤血管生成；(4)影响自噬及凋亡；(5)发挥炎性反应及免疫作用。

2 miR-155与消化系统肿瘤

2.1 miR-155与食管癌 食管癌是我国常见恶性肿瘤之一。Liu等[12]研究首次证实，miR-155在食管癌组织中的表达高于癌旁组织;其进一步研究发现，血浆中miR-155的表达水平降低与食管癌风险增加有关，其ROC曲线下面积为0.66。出现肿瘤组织与血浆之间同一miRNA表达差异性的现象，可能是因为miRNA起源不同，两者并不具有相关性。这种一高一低现象提示miR-155可能对食管癌的诊断具有一定的参考价值。Zhang等[13]也证实了miR-155在食管癌组织和邻近组织表达的差异性，其研究还发现，miR-155可通过结合TP53诱导的核蛋白1(TP53INP1)的3’-UTR来抑制TP53INP1的表达，促进食管癌的进展。但目前关于miR-155在食管癌中潜在的作用靶点和调控通路方面的研究仍较少，有待于进一步深入探讨。

2.2 miR-155与胃癌 胃癌(gastric cancer，GC)是第五大最常见癌症，在全球与癌症相关的死亡原因中排名第三[14]。大量研究表明，miR-155在GC中可能同时发挥抑癌和致癌作用。Ma等[15]探讨60例GC组织及相应的癌旁组织和4种GC细胞系中miR-155的表达，并分析其与GC临床病理特征的关系，结果发现在GC组织及GC细胞系中miR-155的表达均显著低于正常胃组织，且与GC病理分期、肿瘤大小呈负相关；进一步研究发现，miR-155通过靶向抑制细胞周期蛋白D1的mRNA，减少了细胞周期蛋白D1的表达从而抑制GC细胞的生长。与之相反，Qu等[16]研究却发现miR-155通过负调控转化生长因子β受体2(TGFβR2)促进GC细胞的生长和迁移，但其具体作用机制尚不清楚。另外，Zhou等[17]研究证实，miR-155作为GC外泌体包裹的血管生成驱动因子，可通过抑制FOXO3a蛋白的表达来促进体外GC新血管生成，从而促进GC的发展。Deng等[18]研究发现，miR-155直接靶向抑制转录因子c-MYB，促进下游靶标血管内皮因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表达进而促进GC中血管细胞的增殖、迁移及管腔形成。Yin等[19]发现过表达SOX1抑制胃癌细胞的迁移和侵袭；在GC细胞中miR-155与SOX1呈负相关，而miR-155抑制剂能够增强SOX1表达，由此表明，miR-155充当了SOX1的直接上游调节剂；其进一步研究认为miR-155通过靶向结合SOX1的3’UTR，在体内外抑制SOX1的表达，从而促进胃癌细胞的迁移和侵袭。

2.3 miR-155与结直肠癌 近年来，结直肠癌(colorectal cancer，CRC)发病率和致死率逐年上升，在人类恶性肿瘤中分别位居第三位和第二位[14]。因此，探索结直肠癌的发病机制，寻找更为有效的预防和治疗手段显得尤为重要。现有研究表明miR-155参与结直肠癌的多种恶性生物功能，包括增殖、侵袭、转移、凋亡及血管生成等相关分子机制。Lv等[20]探讨146例CRC患者和60例健康对照者血清miR-155的表达水平，通过ROC曲线比较miR-155对CRC的诊断价值，结果表明与健康对照者相比，CRC患者的血清miR-155平均表达水平明显升高(1.44±1.18 vs 0.52±0.13)，ROC曲线下面积(AUC)为0.776，提示检测血清miR-155水平对CRC可能具有一定的诊断价值；进一步通过术后随访观察发现，血清miR-155的表达水平与患者总生存率和无进展生存率呈负相关，说明miR-155表达增高可能会预示着不良的预后。Al-Haidari等[21]研究表明，miR-155正向调节结肠癌患者血清Ras同源基因A(RhoA)mRNA的表达、翻译及癌细胞迁移。Al-Haidari等[22]还在另一项研究中发现，miR-155也可通过促进核蛋白HuR mRNA，正向调节HuR mRNA表达水平、翻译及结肠癌细胞迁移。这说明miR-155可以通过至少2种不同的介质，即RhoA mRNA或HuR mRNA来控制结肠癌细胞的迁移。此外，Yu等[23]发现miR-155可通过直接作用于CBL(Casitas B-lineage lymphoma)靶点，促进CRC细胞的增殖、迁移和细胞周期，并抑制凋亡。而Liu等[24]研究证实miR-155通过Wnt/β-catenin信号促进CRC细胞的迁移和侵袭。

2.4 miR-155与肝癌 近年来，越来越多的研究表明，miR-155与肝细胞肝癌(HCC)的发病机制和预后关系密切。Guan等[8]检测40例HCC患者癌组织及癌旁正常组织样本中miR-155的表达水平，结果发现与癌旁正常组织相比，在62.5%(25/40)的HCC样本中miR-155表达显著上调，并且miR-155表达与血管浸润、Edmonson分级(Ⅲ/Ⅳ)和临床分期呈正相关。韩中博等[25]应用Tq-PCR技术分析了100例HCC肝移植患者切除的肝癌组织中miRNA-155的表达水平，并探讨其与移植后肝癌复发的关系及对预后的影响，结果显示100例HCC肝移植患者术后有45例肝癌复发，且复发患者移植前癌组织标本中miRNA-155平均表达水平明显高于55例未复发者(P=0.001)，并与HCC微血管侵犯及移植术后复发呈正相关。Liao等[26]研究表明，miR-155通过靶向抑制FOXO3a，进而抑制下游凋亡蛋白BIM(B-cell lymphoma-2 interacting mediator of cell death)的表达,降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase-3)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9(caspase-9)活性，从而抑制HCC细胞凋亡并促进增殖。Matsuura等[27]研究发现，肝癌细胞及其外泌体中miR-155均显著上调；体外血管形成试验发现，来源于外泌体的miR-155在缺氧条件下促进血管内皮细胞生成血管，提示miR-155可能促进HCC中血管形成。Sun等[28]研究表明，HCC外泌体中miR-155可通过体内和体外靶向抑制PTEN，激活PI3K/Akt通路促进肝癌细胞增殖与侵袭。El Tayebi等[29]研究发现，miR-155可上调起致癌作用的胰岛素样生长因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)和胰岛素样生长因子受体1(IGF-1R)，并下调抑癌基因胰岛素样生长因子3(IGFBP-3)，从而促进HCC的发展。以上说明，miR-155是典型的多功能miRNA，能调节多个信号通路中的关键因子，在HCC的发生发展中起着网络性调节作用。

2.5 miR-155与胆囊癌 胆囊癌虽然发病率低，但其致死率很高，是一种恶性程度高且预后不佳的肿瘤。Zhang等[30]检测133例胆囊癌患者癌组织和正常胆囊组织中miR-155的表达，结果发现miR-155在胆囊癌组织中的表达水平明显高于正常组织，表明miR-155可能参与了胆囊癌的形成。有学者认为miR-155可使端粒脆性增加，进而促进胆囊癌的发生发展。但截止目前，miR-155在胆囊癌中的研究报道较少，其如何参与胆囊癌发生发展的机制尚未明确，需进一步研究和探索。

2.6 miR-155与胰腺癌 多项研究发现，miR-155在胰腺癌中可抑制抑癌基因的表达，起到致癌基因的作用。Shi等[31]利用免疫组织化学技术研究发现，TP53INP1在胰腺导管腺癌中表达显著降低；进一步研究认为TP53INP1是miR-155的靶向标志物，miR-155通过靶向抑制TP53INP1从而发挥致癌作用。Pang等[32]报道了胰腺癌来源的微囊泡(microvesicles，MVs)中miR-155的表达上调，并证实了含有miR-155的MVs被摄取后，正常的成纤维细胞(normal fibroblasts，NFs)可转化为肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts，CAFs)；在NFs中TP53INP1作为miR-155的靶标，其下调可能有助于NFs的活化。上述研究说明胰腺癌细胞可能通过分泌含有miR-155的MVs将邻近NFs转化为CAFs，可见在胰腺癌的发生发展中，miR-155与TP53INP1、MVs及CAFs密切相关，并提示miR-155在胰腺癌中发挥类似致癌基因的作用。Wang等[33]研究还发现，miR-155在细胞氧化还原调节介导的致癌性K-ras转化中起重要作用。

3 小结和展望

目前，虽然miR-155在消化系统肿瘤中的研究已经取得了一些初步的成果，发现和证实了部分作用靶点和作用机制，但关于其在不同器官和不同类型肿瘤的不同阶段所起的作用仍需进一步研究。尽管miR-155在不同消化系统恶性肿瘤中的表达不一，但作为一种具有多种功能的miRNA，现有研究表明其与肿瘤的增殖、侵袭、转移和预后等确实存在着密切的关系，但其作用机制尚未完全探明。因此，鉴于目前的研究现状，有必要对其进一步开展深入、系统和全面的研究，使之成为肿瘤临床诊断、预后评估及判断的一种有用工具。