口腔冷疗联合康复新液防治放化疗所致口腔黏膜炎的研究进展

谭小琪，李 勤，张桂兰

(1.云南中医药大学，云南昆明，650500；云南中医药大学第三附属医院2.老年病科；3.护理部，云南昆明，650011)

随着医疗水平的不断提高，癌症的早期发现与治疗技术的改进，癌症患者的存活率得到提高，但疾病本身和治疗过程中各种并发症和不良反应仍然给癌症患者带来巨大的痛苦。相关报告［1］显示，2018年全球恶性肿瘤新增病例超过1800万例。当手术无法治愈时，患者只能选择放化疗。无论选择化疗或是放疗，这两种方式都会对口腔黏膜产生不同程度损伤［2-3］。口腔黏膜炎是放化疗患者最常见的不良反应之一［2］。近年来，随着护理学研究的不断深入，有学者提出口腔冷疗联合康复新液能够降低患者口腔黏膜炎严重程度，减轻患者的痛苦与不适感［4-5］。本文综述了口腔冷疗和康复新液防治放化疗所致口腔黏膜炎的研究进展，为指导放化疗所致口腔黏膜炎提供更好的预防和治疗方法。

1 冷疗法与康复新的概述

1.1 冷疗法概述

冷疗法是指是利用低于人体温度的介质作用于机体的局部或全身，通过降温来达到来预防和治疗疾病的目的［3］。该方法主要用低于正常人类体温的物品，如冰水、冰块等，通过将这些低温物品与黏膜、皮肤等部位接触，实现降低人体温度，达到降低周围血液循环并减轻疼痛的效果。

1.2 康复新概述

康复新由美洲大蠊提取物组成。美洲大蠊俗称蜚蠊，《神农本草经》对其入药进行了最早的记载［6］。近年来，许多学者都对美洲大蠊进行了药用价值的研究，吕小满等［7］认为美洲大蠊具有抗炎抗病毒和消肿镇痛等作用。大理大学研究团队对美洲大蠊进行长时间的研究并且研制了具有创伤修复作用的康复新液［8］。张汉超等［9］认为康复新液具有促进皮肤黏膜创面的愈合和抗炎镇痛等作用。

2 口腔黏膜炎临床表现及严重程度分级

2.1 临床表现

口腔黏膜炎是在体内代谢物质耗尽，上皮细胞脱落更新后才表现出来的炎症。有研究［10］提示化疗3～5 d后口腔黏膜炎的临床症状最为典型。也有研究［11］发现在化疗开始后的7～10 d时口腔溃疡出现，数量与面积扩大，并且在溃疡边缘观察到炎症液体的渗出，相互融合，形成大片溃烂区域，最终形成口腔黏膜炎。

2.2 口腔黏膜炎严重程度分级

目前对于口腔黏膜炎的严重程度分级，临床上多采用世界卫生组织(WHO)量表和口腔黏膜炎评估标准(OMAS)。WHO量表将口腔黏膜炎的严重程度划分为5个等级(0～4级)。0级：口腔黏膜无异常；1级：口腔黏膜有1～2个直径＜1.0 cm的溃疡；2级：口腔黏膜有1个直径＞1.0 cm的溃疡和数小个溃疡或红斑；3级：口腔黏膜有2个直径＞1.0 cm的溃疡及严重的红斑；4级：口腔黏膜有2个以上直径＞1.0 cm的溃疡［12］。其中3级和4级为重度黏膜炎［12］。OMAS根据溃疡/假膜的形成将口腔黏膜炎的严重程度划分为4级(0～3级)。0级：口腔黏膜无损伤；1级：口腔黏膜损伤面＜1 cm2；2级：口腔黏膜损伤面1～3 cm2；3级：口腔黏膜损伤面＞3 cm2［13］。

3 放化疗患者口腔黏膜炎的发生机制

3.1 放射性口腔黏膜炎的发病机制

放射性口腔黏膜炎属中医“疮疡”范畴［14］。放疗为热毒之邪，耗气伤津，导致机体阴虚内热，阳盛阴虚则生内热［15］，最终导致疾病发生。西医一般认为导致放射性口腔黏膜炎的基本病理包括直接损伤机制和间接损伤机制［16］：直接损伤机制是射线导致黏膜损伤，引起口腔黏膜上皮细胞凋亡；间接损伤机制是中炎性介质的释放会导致口腔黏膜发生破损，放射线最容易损伤唾液腺腺泡细胞而影响其功能，导致其失去保护口腔的作用［16］。

3.2 化疗性口腔黏膜炎的发病机制

化疗性口腔黏膜炎主要是抗肿瘤药物损伤唾液腺，使唾液分泌减少，口腔pH值下降，导致酸性环境形成，这会使得口腔正常酸碱性环境遭到破坏，引起口腔黏膜病变［12］。有研究［17-18］表明细胞毒性药物的治疗会引起口腔内黏膜细胞死亡，这也会导致口腔黏膜炎的出现。章正华等［19］认为细胞毒性药物会使口腔黏膜内DNA和/或RNA及蛋白质的合成无法进行，破坏其结构和功能，导致细胞死亡，最终引发溃疡。当中性粒细胞计数＜0.5×109/L 时，口腔溃疡越发严重［20］。Sonis［21］结合口腔黏膜炎的发病机制和临床表现完善理论，提出了描述口腔黏膜炎发生发展的5个阶段模型，包括初始阶段、信号传递、扩增阶段、溃疡形成和愈合阶段，表明口腔黏膜炎的发展不是完全独立的，而是相互重叠、连续的过程。此外患者合并贫血及营养不良等也会影响口腔黏膜炎的预后［22］。

4 口腔冷疗联合康复新液在放化疗所致口腔黏膜炎的应用

4.1 冷疗在防治放化疗所致口腔黏膜炎中的应用

2004年癌症支持疗法多国协会(MASCC)制定的《口腔黏膜炎预防和治疗指南》［23］中明确提出使用化疗药物氟尿嘧啶所致的口腔黏膜炎可以使用冷疗。国内也有研究也表明冷疗可以降低口腔黏膜炎的发生率、增加患者的舒适度。张园等［24］对接受放射治疗的60例鼻咽癌患者的随机研究结果显示：使用口含冰0.9%氯化钠注射液的患者，口腔黏膜炎的严重程度、口干和口咽疼痛评分均低于对照组。裴露斯等［25］通过Meta分析评价冷冻疗法发现，冷冻疗法不仅可以降低化疗引起的0.9%氯化钠发生率及严重程度，还可以减轻患者的痛苦。杜广哲等［26］也认为含漱4℃的生理盐水也可以有效预防异位妊娠患者甲氨蝶呤治疗过程中口腔溃疡的发生。

4.2 康复新液在防治放化疗所致口腔黏膜炎中的应用

为了减少和预防放化疗所致的口腔黏膜炎，除了采用口腔冷疗的方法以外，不少学者也采用了中药进行干预。Daugelaite等［27］在进行放化疗所致口腔黏膜炎中的防治中，通过系统性文献回顾，发现治疗口腔黏膜炎最佳的药物是康复新液、灯盏细辛等。蔡祥［28］和谷宁等［29］研究发现患康复新液可以有效帮助患者缓解病情，减轻痛苦，改善病症和增强免疫力。不仅成人放化疗所致口腔黏膜炎可以选择康复新液干预，儿童患者也同样可以选择。儿童恶性肿瘤中，急性淋巴细胞白血病是最为常见［30］。甲氨蝶呤是治疗儿童急性淋巴细胞白血病的主要药物，但是甲氨蝶呤会破坏口腔黏膜，如果合并骨髓抑制和严重感染，可导致死亡［31］。蔡翠娟等［32］观察康复新液联合复合维生素B片治疗儿童血液病化疗后Ⅲ级和Ⅳ级口腔黏膜炎的效果，结果提示康复新液联合复合维生素B片治疗儿童血液病化疗所致Ⅲ级和Ⅳ级口腔黏膜炎有效率高，能加速口腔创面愈合，缓解患儿痛苦。

4.3 冷疗联合康复新液在防治放化疗所致口腔黏膜炎中的应用

大量研究都表明口腔冷疗和康复新液都对防治放化疗所致口腔黏膜炎具有良好的干预效果，口腔冷疗联合康复新液是否会有更好效果值得进一步研究。刘玲玉等［4］和徐高鑫等［5］研究发现口腔冷疗联合康复新液可以缩短口腔黏膜炎的持续时间，降低口腔黏膜炎严重程度，减少口腔感染机会。目前，对于口腔冷疗联合康复新液的大样本的随机对照试验较少。而实际临床中的癌症治疗不仅要考虑患者的自身情况，具体疾病的放化疗的方案也不一样。是否可以将口腔冷疗联合康复新液用于防治不同的放化疗方案所致的口腔黏膜炎，以及是否可以将口腔冷疗联合康复新液用于不同的年龄段的患者，还需进一步研究探索。

5 小结

目前，癌症患者越来越多，且发病年龄呈现年轻化趋势［1］。放化疗是癌症患者的主要治疗手段，治疗过程中患者常会并发各种各样的并发症，其中口腔黏膜炎不仅会影响患者的正常进食，导致患者营养不良，甚至会出现全身感染［3］。目前，临床上已经有许多前瞻性的研究来预防或减少放化疗所致口腔黏膜炎的发生率［5，25-26，28-29，33］。但是由于个体的差异、疾病的不同，临床上需要更多高质量、前瞻性的随机对照研究来探索来预防、治疗口腔黏膜炎的干预措施并评价其效果和发生相关不良事件发生的风险。文献回顾中发现，对于放化疗所致口腔黏膜炎，国内外采取康复新液联合口腔冷疗的前瞻性随机对照试验结果较少或者大样本随机研究较少；对具体如何使用口腔冷疗联合康复新液的研究方法的设计仍处于空缺阶段；使用口腔冷疗联合康复新液的具体时间尚未明确，在化疗的哪一个阶段进行干预缺乏统一意见；是采用冰水的方式，还是冰块的方式，或者是采用将康复新液冷却后给予患者含漱；对于年龄、化疗方案不一样的患者，含漱时间是否一致，这些都需要大样本的量性研究。

随着癌症治疗方式的完善，今后可能会出现一些干预措施使得口腔黏膜炎发生率下降，如医用射线防护喷剂防治放射性口腔黏膜炎［33］。但在应用干预手段之前，仍需探寻对口腔黏膜炎和相关疼痛有效、安全的干预措施，以提高癌症患者的生活质量及对化疗与放疗的治疗体验和依从性。