日本国立癌症中心食管外科访学浅谈及启示

冷雪峰 郭旭峰 戴亮 侯广杰 大幸宏幸 韩泳涛

中国具有全球最高的食管癌发病率和病死率，而中国和日本每年的食管癌新发病例超过全球70%，且两国均以食管鳞癌（esophageal squamous carcinoma，ESCC）为主[1-2]。在外科手术、多学科综合治疗和临床研究等方面有一定的共同理念和追求，但又各具特色。笔者所在单位为现阶段重要的食管癌综合诊疗中心之一，和中日之间针对ESCC进一步交流和合作既是时代要求，也是进一步探索ESCC更佳治疗策略的职责所在。继2018年在四川省成都市成功举办首次“东亚食管癌多学科综合治疗学术会议”以来，进一步加强和巩固了中日食管外科专业之间的交流和合作[3]。综合上述及学科发展等诸多原因，笔者2019年抵达日本国立癌症中心中央病院食管外科跟随大幸宏幸（Hiroyuki Daiko）教授进行访问学习。本文将就日本食管癌诊疗现状、学术会议研究热点、以及专家访谈等方面内容分享给各位胸外科同行。

一、日本国立癌症中心食管癌诊疗现状

1. 日本国立癌症中心简介

日本国立癌症研究中心设立于1961年，位于东京的中心地带。国立癌症研究中心是集癌症治疗、癌症预防和研究为一体的综合性中心。截止2017年，中心共有3 249名工作人员，医院共有1 003床位。日本国立癌症研究中心中央病院建于1992年，是以癌症研究及治疗为重点的国际中心。医院专门设立了临床医学开发中心，以便尽快将最先进的研究成果运用于临床。该院推行跨学科的各相关科室合作进行癌症综合治疗，拥有癌症治疗的各种尖端设施设备，确保患者获得最适合的治疗方法。中心拥有完备的癌症信息系统，包括了癌症信息、医疗支持、统计与综合分析、临床信息、癌症登记中心等多个信息部门。其中癌症临床信息部（包括食管癌）建立的基于科学证据数据库，对研究和指导食管癌的诊治对策非常重要。

大幸宏幸（Hiroyuki Daiko）教授现担任日本国立癌症研究中心中央病院食管外科主任，拥有日本国内领先的食管癌年手术量，且逐年增长。开展的手术例数、技术难度及食管癌综合治疗水平在日本食管外科界得到了充分的认可。在Daiko教授的带领下，食管癌微创外科、达芬奇机器人手术的开展蒸蒸日上。距统计，2018全年完成的147例食管癌手术中，腔镜完成率超过90%。由于2018年4月日本厚生劳动省将达芬奇机器人手术纳入医保覆盖，作为日本重要的食管癌外科中心之一，国立癌症研究中心2018年机器人手术比例即接近20%。2019年期间，手术例数上升至162，95%的患者接受了包括机器人在内的腔镜手术。

2. 日本国立癌症中心食管癌诊疗特色

（1）食管癌微创外科

食管癌外科手术相对复杂，在3个术野内（颈部、胸部和腹部）要完成包括游离、切除和重建3个步骤。为了减少围手术期死亡和并发症发生，Cuschieri首次报道了经右侧胸腔镜食管切除术[4]，引起全球同行关注和进一步实践。1995年起，Osugi教授即在日本开始实施胸腔镜食管癌手术，并在今后的日本食管癌微创手术推广上做出了重要贡献[5]。Daiko教授在任职国立癌中心东病院区食管外科时就开始不断探索食管癌的微创治疗。报道的数据显示，2000—2008年间，开展了经右侧胸腔镜食管切除术；2008—2009年间，开始尝试全俯卧位4孔胸腔镜手术；2009年后，采用全俯卧位5孔法食管切除术[6]。经过不断实践和积淀，在任职国立癌中央病院食管外科主任后，胸腹腔镜食管癌手术均采用全俯卧位，微创比例已达到95%。

Daiko教授在食管外科的理念和技术上持续深耕，并与2015年开始提出了基于解剖学的食管“同心圆结构模型”。该理论提出3个关键因素：①食管是一个同心型、对称的三层结构；②具有双侧的血管分布；③内层的潜在间隙由疏松结缔组织组成。这个同心型的三层结构即组成了“脏层”“血管层”和“壁层”。该理论的提出便于加深对上纵隔食管切除和淋巴结清扫的外科解剖学理解，从而增加手术可行性，降低并发症发生率[7]。2017年开始，Daiko教授开始探索经颈充气纵隔镜食管切除术。不同于京都府立医科大学Fujiwara教授的传统颈部单侧切口技术[8]，Daiko教授采用经颈部双侧切口充气纵隔镜联合腹腔镜食管切除术，该项技术较传统方法更加实用，避免狭小空间器械之间操作的限制，对高危患者达到真正微创，并获得了较好的短期疗效[9]。对于起源于食管的胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GISTs）该如何更优的通过外科手段解决，Daiko教授也做了探索。患者在俯卧位单肺通气下，术中使用内镜在肿瘤和黏膜层之间注射靛蓝色的透明质酸钠溶液确定切除范围，再通过胸腔镜沿食管长轴切除肿瘤并保留黏膜的完整性，以达到最小化的外科创伤[10]。

在疑难复杂手术方面，对根治性放化疗后复发的食管癌患者，挽救性手术治疗能够给这类患者带来获益的机会。Daiko教授采取胸腹腔镜联合食管内镜的方法，不仅使患者达到了肿瘤切缘阴性，部分患者也得到了中长期生存获益[11]。对于颈段食管癌患者，联合整形外科常规开展了保留喉功能的部分下咽切除术加游离空肠间置术。使得这部分可手术切除的患者术后获得了良好的吞咽功能和较低的并发症发生率[12]。如果进展期食管胃结合部癌出现孤立性左肾动脉旁淋巴结（No. 16a2）转移，通常被认为是微创外科的禁区。Daiko教授报道了17例该类患者在微创腹腔镜的操作下，通过悬吊胰腺，完整切除左肾动脉旁转移淋巴结的经验[13]。不仅证明了该方法的安全性和有效性，同时为患者微创后的加速康复和辅助治疗赢得了时间。

尽管国立癌中央病院于2018年才开始达芬奇机器人食管癌切除术，但随之2018年4月厚生劳动省将达芬奇机器人手术纳入医保覆盖，推动了该项技术的进步。机器人辅助食管切除术虽仍然在起步和实施阶段，不同于腔镜系统的“微解剖”，机器人稳定的多关节机械臂可执行更精准的操作，实现的可视化系统是“增强外科解剖（enhanced surgical anatomy，ESA）”。在初期的实践中，机器人辅助食管切除术平均需要 382 min，胸腔部分平均199 min[14]。经过不断实践和经验积累，笔者访学期间，其胸腔操作顺利时已可达到约1 h，已然成为日本达芬奇机器人食管癌切除术的高地之一。

（2）三野淋巴结清扫

从20世纪80年代末开始，日本开始探索颈、胸、腹三野淋巴结清扫并取得了举世瞩目的成就。1994年，Hiroshi Akiyama教授在《外科学年鉴》（Annals of Surgery）发表接受根治性食管切除加三野淋巴结清扫的食管癌患者5年生存率结果，指出系统性三野淋巴结清扫5年生存率明显优于胸腹两野淋巴结清扫（55.0% vs. 38.3%）[15]。在前任主任Yuji Tachimori教授带领下，日本国立癌症中心食管外科基于超声影像学评估和反复深入研究的基础上，常规开展三野淋巴结清扫食管癌根治术[16-18]。笔者访学时，国立癌症中心食管外科在前辈的言传身教和影响下，Daiko教授主导接受食管癌手术的患者均常规行规范性三野淋巴结清扫术，包括食管胃结合部（esophagogastric junction，EGJ）癌的手术也是如此。采取的颈部淋巴结清扫方式为：颈部，胸骨上窝上方2～3横指平面，沿双侧胸锁乳突肌中份做一领形切口。切开浅筋膜及颈阔肌，悬吊上下切缘皮肤充分暴露术野。先沿右侧胸锁乳突肌内侧缘游离，暴露出颈内静脉及外侧缘组织，给予充分游离清扫锁骨上区域的淋巴结和组织（No. 104R）。游离胸骨舌骨肌后，助手将其牵开并暴露胸骨甲状肌。沿胸骨甲状肌中份切开，牵拉暴露喉返神经后，游离切除右侧喉返神经旁旁淋巴结和组织（No. 101R）。左侧操作过程同右侧。

基于前辈的指导和潜心的研究，Daiko教授一直坚持食管癌，包括EGJ癌的三野淋巴结清扫，并在2019年12月日本横滨召开的第32届日本内镜外科学会（Japan Society For Endoscopic Surgery，JSES）年会上汇报了44例没有接受新辅助治疗的EGJ癌患者接受淋巴结清扫的回顾性分析，结果显示Siewert Ⅰ和Ⅱ型总体淋巴结转移率为73.7%和76.0%。其中，Siewert Ⅰ型术后淋巴结转移规律为：颈部淋巴结5.9%，上纵隔淋巴结31.6%，中、下纵隔淋巴结31.6%，胃周淋巴结61.1%，腹腔淋巴结16.7%。对于Siewert Ⅱ型肿瘤淋巴结转移规律为：颈部淋巴结18.8%，上纵隔淋巴结24.0%，中、下纵隔淋巴结44.0%，胃周淋巴结76.0%，腹腔淋巴结25.0%[19]。近期，关于日本42个多中心的EGJ癌回顾性数据提示，在没有接受新辅助治疗的EGJ癌患者中，下纵隔淋巴结转移率为13.8%。在病变长度＞3 cm的EGJ癌患者中，上纵隔淋巴结转移率为13.3%，中纵隔淋巴结转移率为33.4%[20]。结果与国立癌的数据相似，提示在临床工作中仍要对EGJ癌的二野/三野淋巴结清扫引起重视，如果能够结合到中国自己的多中心数据，将对这部分患者的淋巴结清扫范围及手术方式具有指导意义。

3. 食管癌多学科诊疗及临床研究

国立癌中央病院就诊的食管癌患者，经过分级诊疗、医师之间介绍和筛选等流程，局部晚期的患者占有很大比例。笔者在访学期间每天参观的手术患者多数是经过新辅助治疗的。正是因为如此，每周三18:30都会举行由外科医生主持，消化肿瘤内科、内镜中心、放疗科医生共同参加的多学科讨论。多学科讨论期间会将近1～2周门诊和住院需要制订诊疗方案的患者进行汇报，共同决定患者采取内镜治疗、外科治疗，还是综合治疗。

中心拥有完备的癌症信息系统，包括了癌症信息、医疗支持、统计与综合分析、临床信息、癌症登记中心等多个信息部门。其中癌症临床信息部（包括食管癌）建立的基于科学证据数据库，对食管癌的诊治对策非常重要。其涵盖了食管癌临床信息登记和调查数据两部分。前者可识别ICD-O-3、诊断及治疗信息等条目；后者根据调查数据及其收集情况，与医疗实践进行相互补充，对数据进行协同改进。自2007年以来，在国家卫生、癌症中心等基金项目的支持下，基于数据库创建了一整套医疗质量指标（quality index，QI），为临床指南的确定和临床标准的创建创造了必要条件[21]。国立癌食管外科团队在癌症中心数据库的建设下，不仅参与了日本的国家临床数据库的录入与建设，也形成了自己一套基于类似eClinical（临床数据、随机化、不良事件报告、编码、提交等）的策划-实施-检查-改进（plan-docheck action cycle，PDCA）系统以及电子数据捕获系统（Electronic Data Capture System，EDC）采集能力的数据库。借助该数据库和日本临床肿瘤协作组（Japan Clinical Oncology Group Study，JCOG）牵头和参与了诸多国际有影响力的临床研究，为规范及指南的修订打下了基础。

Daiko教授开展和参与的主要临床研究包括：①一项对比局部晚期食管癌接受术前顺铂+氟尿嘧啶（CF）、多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶（DCF）和放疗联合CF方案的Ⅲ期多中心临床试验（JCOG1109，NExT study）。本研究的目的是证实DCF方案比CF方案在食管癌术前治疗的优势，以及CF方案的放化疗较CF方案的化疗在食管癌术前治疗的优势，其主要观察终点为总生存（overall survival，OS）[22]。该研究2012年11月启动，现在已入组完成，正在等待最终的随访结果，该研究结果对局部晚期食管癌的新辅助治疗方案制定将会起到重要作用。②临床分期Ⅱ/Ⅲ期食管鳞癌新辅助DCF可行性的Ⅱ期多中心临床试验（UMIN000002396），方案为三周期的三药化疗联合扩大淋巴结清扫的食管癌根治术，主要研究终点为该方案的完成率。初期结果显示，该方案完成率90.5%，没有出现围治疗期死亡，总缓解率（overall response rate，ORR）64.3%，病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率17%，预计2年无进展生存（progressionfree survival，PFS）和OS分别为74.5%和88.0%[23]。③JCOG0502（UMIN000000551）是一项针对T1bN0M0食管癌患者对比手术和根治性放化疗疗效的Ⅲ期多中心临床研究。该研究将患者分为4个组，分别为随机对照组（单纯手术vs.根治性放化疗）和患者意向性治疗组（单纯手术vs.根治性放化疗），主要研究终点为OS[24]。④JCOG1409试验是对比胸腔镜手术和开放手术在胸段食管癌疗效的随机对照多中心Ⅲ期临床研究（UMIN000017628）。该试验2015年5月启动，为了证实临床Ⅰ～Ⅲ期食管癌患者采用胸腔镜手术不劣于开放手术所带来的总生存时间。计划6年间入组300例患者，主要研究终点为OS[25]。⑤针对颈部食管鳞癌，参与了首个前瞻性、多中心、单臂Ⅱ期临床研究探讨CF方案的同步放化疗在颈部食管鳞癌器官保留中的作用（UMIN000001439）。方案为2周期CF方案联合60 Gy/30f同步放疗，治疗结束后，再给予2周期CF方案，主要研究终点为3年OS。该研究入组8个中心共30例患者，没有发生治疗相关性死亡，总完全缓解率73%，3年OS和保喉切除生存时间分别为66.5%和52.5%。对于T4的患者，3年OS和保喉切除生存时间分别为58.3%和38.5%。放化疗对于该类可手术切除患者有效、安全的替代选择[26]。⑥JCOG1510是一项局部晚期不可切除食管鳞癌诱导DCF联合手术/根治性放化疗对比单纯根治性放化疗的Ⅲ期多中心临床试验（jRCTs031180181，TRIANgLE），主要观察终点为OS。该试验仍在进行中，计划入组 230例患者，持续4.5年[27]。⑦一项临床分期Ⅱ/Ⅲ期食管鳞癌术前同步放化疗联合经胸食管切除术的Ⅱ期多中心临床试验。化疗方案为2周期CF，放疗总剂量41.4 Gy，放射野涵盖原发病灶，转移淋巴结和区域淋巴结。主要观察终点为该治疗方案R0切除率[28]。⑧免疫治疗时代展现出了其在晚期转移性食管癌的疗效，但免疫治疗联合化疗在食管癌新辅助治疗中的安全性和疗效仍不得而知。JCOG1804E研究（FRONTiER，NCT03914443）正是探索纳武单抗联合化疗在食管癌新辅助治疗中的安全性和有效性。该研究包括4个试验组，每一组给予不同的药物剂量和化疗方案，主要研究终点为用药开始到术后30天内剂量限制性毒性的发生率。本项目2019年5月开始入组，计划2022年2月结束[29]。笔者在访学期间经历了第一例新辅助免疫治疗联合化疗再手术的患者，手术过程和术后恢复顺利，术后14天患者出院。⑨除了上述临床试验，Daiko教授在2020年还主导开展了肿瘤多肽疫苗（S-588410）在食管癌的研究（UMIN000023324），肿瘤疫苗可以诱导肿瘤特异性T细胞杀伤和清除肿瘤细胞和组织。该研究对参与试验的15名患者皮下注射S-588410疫苗，通过检测一系列肿瘤微环境指标，结果表明，S-588410疫苗可以诱导食管癌产生肿瘤免疫反应。其诱导形成的CD8+PD-1+肿瘤浸润淋巴细胞和肿瘤微环境中PD-L1的表达可能为临床抗PD-1/PD-L1药物的治疗带来帮助[30]。

二、日本食管癌研究热点

1. 学术年会讨论热点

日本食管学会（Japan Esophageal Society，JES）和日本消化器外科学会（The Japanese Society of Gastroenterological Surgery，JSGS）是日本食管外科重要的学术组织。两个学会针对食管疾病有着相似的宗旨，即促进学会成员开展相关研究及培训项目，举办学术讲座和研讨会；发表和出版学术论文和专业书籍等；经委员会认证医生在食管外科领域开展相关项目和工作；促进日本国内、外相关学术和研究团体的联系；促进食管外科领域的基础和临床研究；并向日本国民提供有关食管外科进展的信息，提高国民对相关疾病的认识，进而为公众健康和福祉做出贡献。其年会也是食管外科同仁们的盛会，针对食管癌外科技术和多学科综合治疗领域的研究及进展在会议期间进行展示和交流。

结合近年来食管癌多维度诊治的迅速发展，食管癌多学科综合治疗、微创外科治疗、手术消化道重建策略、食管胃结合部癌外科及综合治疗成为学术会议讨论的热点[31]。在新辅助治疗已成为局部晚期可切除食管癌标准治疗的基础上，如何准确评价新辅助治疗后疗效对于后续治疗策略指导和选择至关重要。学术会议讨论热点常围绕新辅助治疗疗效的评价方法和新辅助治疗后远期生存预测因素及辅助治疗策略进行探讨。

自从Harushi Osugi教授完成并推广经胸腔镜食管癌切除术后[5]，微创食管切除术（minimally invasive esophagectomy，MIE）已然成为日本的主流术式，但其在外科学和肿瘤学效果上是否达到和开放手术一致，仍是不断研究和探讨的话题。微创手术设备的更新，外科理念和操作技术的进步，是食管外科医生关注的热点和讨论的话题。结合到食管癌切除过程中的淋巴结清扫、喉返神经保护，和食管癌切除后的消化道重建，会直接影响到手术安全性和患者术后生活质量。因此，食管外科医生对手术操作技巧、替代器官选择、血流评估、消化道重建路径不断进行研究和总结，在学术交流中常涉及淋巴结清扫和喉返神经保护的外科技巧和理念，管状胃血流评估的方法，重建器官行后纵隔食管床路径颈部/胸内吻合、胸骨后路径颈部吻合，还是胸骨前皮下路径进行吻合，回结肠/带蒂空肠/游离空肠间置等复杂重建问题进行探讨。

包括颈胸结合部和食管胃结合部在内的结合部癌由于其病变部位的特殊性，临床实践多样性等因素，在日本也是讨论热点之一。颈段食管癌的治疗策略主要包括手术治疗和根治性放化疗。通过新辅助治疗或转化治疗可使肿瘤获得降期，有助于完成保喉手术。在接受根治性放化疗的患者中，如果病灶持续存在或进展也可选择挽救性手术。而对于食管胃结合部腺癌，多学科综合治疗在其治疗中的作用日益凸显。尤其针对Siewert Ⅱ型肿瘤，不仅在我们国内还是日本，在手术路径（经腹、胸腹联合、经纵隔）、手术方式（Ivor-Lewis，Mckeown，Sweet）、替代器官选择（胃、带蒂空肠、结肠）、吻合技术等方面的选择在胸外科/食管外科和胃外科领域仍是争论的焦点，虽然针对食管胃结合部癌的研究和认识逐渐在加深，但以上问题仍存在一些争议，尚未形成共识，值得进一步讨论和研究。

2. 食管外科专家访谈热点问题

食管癌的治疗已经进入个体化的多学科综合治疗模式，但笔者在访学和研修期间发现，即使在日本，仍然存在食管癌在治疗方面的讨论热点和难点、共识与争议。在走访了多家食管癌外科诊疗中心后，整理并总结了部分热点问题[32]：①微创食管切除术和开放食管手术的比较；②颈、胸、腹三野淋巴结清扫和胸、腹两野淋巴结清扫的比较；③消化道重建胸骨后路径与后纵隔路径的比较；④机器人辅助微创食管切除术未来发展前景；⑤经颈充气纵隔镜微创食管癌切除术的应用；⑥新辅助化疗与新辅助放化疗的比较；⑦新辅助治疗后复发转移高危患者的辅助治疗策略；⑧免疫治疗在局部晚期食管癌新辅助治疗中的应用；⑨Siewert Ⅱ型食管胃结合部腺癌手术路径选择及淋巴结清扫范围确定；⑩锁骨上淋巴结转移是否为TNM分期中的M分期？如何治疗该类患者？日本食管协会（Japan Esophagus Society，JES）和国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）食管癌分期标准未来是否有可能走向统一。这些问题在现阶段临床实践还存在一些不确定性证据，值得中日同行深入讨论和进一步研究探索。

三、展望

食管癌现今已进入多学科、多模式的治疗时代。但如何优化患者个体化的治疗方案，需要外科医生协同放疗科、肿瘤内科、内镜治疗的医生一同讨论制订。日本在食管鳞癌的多中心临床研究开展的比我国早，但随着我们外科技术的提升、治疗理念的更新，基于外科为主的食管鳞癌综合治疗，可以联合中日共同完成多维度的研究和探索，拿出具有亚洲代表性的临床证据。本文的内容仅代表了笔者访学期间有限的经验，以及部分日本专家的观点，难免以偏概全，但希望对从事食管癌诊疗和未来赴日本访学的同行们有所帮助。