长骨骨缺损手术治疗进展

金磊 艾合买提江·玉素甫

作者单位：830054 乌鲁木齐，新疆医科大学第一附属医院显微修复外科

长骨的骨缺损多由高能量损伤 ( 车祸伤、高处坠落及重物砸伤 ) 引起，该病治疗困难，周期较长，并发症多，给患者带来了极大的经济、心理及社会压力，严重影响患者的生活质量。若骨缺损范围达到“临界骨缺损长度”，即骨干周径的 1.5～2.5 倍或长度的 1 / 10 以上，将超出了骨自行修复的最大能力，缺损不会自行愈合[1]。此时需要手术干预修复大段骨缺损。目前临床上治疗长骨骨缺损的手术方法主要包括植骨、Masquelet 技术、Ilizarov 技术和骨组织工程技术等。笔者就目前临床上长骨骨缺损的手术治疗进展作一综述。

一、植骨

植骨术是治疗长骨骨缺损最常用并且有效的方法，它主要包括开放性植骨、自体骨移植、异体骨移植和游离腓骨移植。开放性植骨、自体骨移植、异体骨移植适用于4 cm 以下的骨缺损，而对于 4 cm 以上的骨缺损一般采用游离腓骨移植或 Ilizarov 技术修复骨缺损[2]。

1. 开放性植骨：开放性植骨术又称 Papineau 植骨术，该方法的特点是不一期闭合创面。手术治疗过程分三个步骤：首先对术区进行彻底清创，然后开放换药，1～3 周后再植入骨松质，继续换药至创面被新鲜肉芽组织覆盖后，予以植皮修复皮肤缺损[3-4]。传统的观念认为植骨必须在感染控制和局部软组织条件好的基础下进行，于是彻底清创和换药成为当时手术成功的关键[4-5]。随着医疗技术的进步及各类新型抗生素的研制成功，清创后一期植骨的理念被越来越多的人接受。黄雷等[6]和 Arne 等[7]的报道也认为清创后一期植骨联合抗生素的局部应用是治疗感染性骨缺损的有效方法。

在一些复杂的治疗中，单一的技术手段有时不能解决所有临床问题，这时候就需要联合其它的技术手段，比如：( 1 ) 与外固定架的结合能有效地维持骨缺损断端的稳定。Gunawan 等[8]使用 Papineau 植骨术联合外固定架治疗 4 例胫骨严重开放性骨折伴骨缺损的患者，均获得痊愈，无并发症产生；( 2 ) 与抗生素骨水泥的联合使用可以使缺损处保持较高药物浓度，有利于控制感染。吴天昊等[9]在植骨部位覆盖含有抗生素的骨水泥，成功治愈了14 例下肢感染性骨缺损伴软组织缺损的患者，无感染复发；( 3 ) 与负压引流技术的联合使用能有效控制感染、促进创面肉芽组织再生，给骨愈合提供良好的环境。Bao等[10]报道了 19 例胫骨开放性骨折合并节段性骨缺损患者通过 Papineau 植骨和真空辅助伤口闭合的方法达到骨性愈合，取得了良好的临床疗效。

2. 自体骨移植：自体骨移植是临床上治疗长骨骨缺损常用的方法，它通过骨传导、骨诱导和骨生成作用，修复骨缺损。骨传导作用是指移植物具有骨细胞生长所需的框架结构，为骨组织、血管的生长和增殖提供空间，使骨组织、毛细血管及其周围组织逐步向孔隙中生长，并在其表面形成新骨，最后达到愈合；骨诱导是指在一种可弥散的特定蛋白或细胞因子 ( 如骨形态发生蛋白 ) 的作用下，促进未分化细胞聚集并向成骨细胞转化的过程；骨生成是指具有成骨能力的细胞，直接沉积新骨基质，进而出现骨结构[11]。

自体骨具有较好的组织相容性，移植后不会存在免疫排斥反应[12]。它的来源一般是从患者的健康骨组织中采取，常用的包括髂骨、腓骨、肋骨、股骨远端或胫骨近端等。移植骨的成分主要包括皮质骨和松质骨，皮质骨质地坚硬，能够承受一定的应力，所以在移植后能为骨缺损部位提供坚硬的力学支撑和机械牵张作用[11]。松质骨具有骨传导的特性，同时又含有骨原细胞，成骨能力强，但它的硬度和强度均明显小于皮质骨，适用于对移植骨强度无特殊要求的部位[11,13]。

虽然自体骨移植在治疗骨缺损方面取得不错的效果，但其存在取材的大小和数量有限、增加新的手术部位且供区部位经常会伴有出血、感染、持续性疼痛、神经损伤及感觉障碍等缺点[14]。

3. 异体骨移植：异体骨可分为异种异体骨和同种异体骨。异种异体骨大多取材于动物的骨组织，由于种属间存在较大抗原差异，植入宿主后排斥反应强烈，临床上应用较少。同种异体骨大多数是通过尸体或募捐经过加工获得，它包括新鲜的同种异体骨块、低温冷冻骨、冷冻干燥骨、脱钙骨、自消化抗原去除骨和脱蛋白骨等[15]。骨细胞经过处理后被灭活，留下了免疫原性最低的骨基质，它保留了骨的基本框架结构，具有高度的骨传导性和生物力学支撑作用，通过细胞因子 ( 生长因子、血管生成因子及成骨因子 ) 的作用，诱导和趋化骨祖细胞和间充质细胞，促使毛细血管从骨髓和骨内膜生长到缺损区形成的肉芽组织，最后被纤维软骨取代，骨膜形成骨痂，骨重建和血管生成开始形成新骨[16-18]。整个过程中，稳定的力学强度是异体骨移植成功的关键，临床上通常会联合应用髓内钉、钢板或外固定架对骨缺损断端进行固定。异体骨的应用，解决了自体骨移植来源不足的缺点，它既可以修复较大范围的骨缺损，又可以避免对患者造成二次伤害。所以，异体骨在这些方面有着自体骨难以比拟的优势。

尽管异体骨在治疗长骨骨缺损方面优点诸多，但也存在一些不足之处。深部感染、骨延迟愈合或不愈合及疲劳性骨折是同种异体骨移植的常见并发症。Aponte 等[19]研究了 673 例在长骨上接受同种异体骨移植患者，其中60 例发生感染，感染率可达 9%。Christian 等[20]对 128 例接受同种异体骨移植的患者进行研究，发现骨不愈合的发生率为 35.0%，骨折的发生率 16.4%。局部或全身使用抗生素、经皮自体骨髓注射技术及内 ( 外 ) 固定装置的应用等措施可有效预防同种异体骨移植相关并发症的发生[17]。

4. 游离腓骨移植技术：由于腓骨为非承重骨，所以临床上经常将腓骨作为治疗长骨骨缺损的材料。游离腓骨分为非血管化游离腓骨和血管化游离腓骨。非血管化腓骨移植在临床上应用超过 50 多年，具有技术简单、手术时间短等优点[21]。Lin 等[22]成功运用非血管化腓骨治疗 10 例开放性骨折后骨缺损的患者，所有患者均获得骨性愈合。非血管化腓骨移植并非是完美的，由于血运重建时间过长，仍可能导致骨不连、移植失败或植入失败。1975 年Taylor 等[23]提出了使用血管化的游离腓骨治疗 ＞ 6 cm 的骨缺损并取得成功。腓骨的切取范围上可至距腓骨头 3～4 cm，下可至距踝关节 6 cm，不影响胫腓关节和踝关节的稳定性[24]。程楚红等[25]使用带血管蒂腓骨瓣游离移植修复 31 例长段骨缺损的患者，除 1 例失去随访外，所有患者腓骨瓣全部成活，骨缺损均得到修复，且肢体功能良好。带血管蒂的腓骨移植具有良好的血运条件，既能填充骨缺损部位，还可以提高局部抗感染能力，避免了移植物“爬行替代”的过程，无排异反应，最大地保留了骨的生物活性潜能[26]，但是它也存在一些缺点：( 1 ) 对手术医师的要求较高，需要较好显微外科技术；( 2 ) 手术时间长，平均需要耗费 6～10 h；( 3 ) 腓骨的横截面积远小于股骨或胫骨的横截面积，在负重作用下易发生应力性骨折；( 4 ) 取骨区域常出现感染、疼痛等并发症，也有可能对踝关节的稳定性产生影响；( 5 ) 血管吻合后可能出现痉挛、栓塞及血管危象等，严重者需要二次手术。

二、Masquelet 技术

Masquelet 技术又称诱导膜技术，于 1986 年首次由Mqsquelet 提出，主要适用于长骨大段骨缺损[27]。它的手术过程主要包括两个阶段：第一阶段：对骨缺损区域进行彻底的清创，然后将聚甲基丙烯酸甲酯 ( polymethyl methacrylate，PMMA ) 所制成的骨水泥填充在清创后的缺损处以保持肢体长度，目的是生成诱导膜。第二阶段：6～8 周后，骨水泥区域被骨膜覆盖，在保护骨膜的前提下，将骨水泥取出，在骨膜形成的通道内植入自体或异体松质骨[28-29]。诱导膜可分泌多种细胞因子，是骨缺损取得快速愈合的关键性因素。Pelissier 等[30]通过动物实验发现诱导膜通过分泌血管内皮生长因子、转化生长因子-b 和骨形态发生蛋白-2 ( bone morphogenetic protein 2，BMP-2 ) 等骨诱导因子，防止骨植入物的吸收，并促进其血管化和皮质化。Gruber 等[31]的研究表明诱导膜含有多能干细胞，在一定条件下能够向成骨细胞及成软骨细胞方向分化。Gouron 等[32]通过免疫组化技术对大鼠骨干缺损模型中形成的诱导膜进行分析，结果发现诱导膜内含破骨细胞及破骨前驱细胞，这些细胞可通过自身作用加速骨缺损的重建。

Masquelet 技术在治疗长骨大段骨缺损方面具有独特优势，它能够在固定的时间内修复几乎长骨骨缺损，无论骨缺损大小，即骨愈合时间独立于骨缺损长度[28-29]。此外，抗生素骨水泥是 Masquelet 技术的另一项优势，它可以在局部释放高浓度的抗生素，有效抑制细菌生长和生物膜的形成，降低感染的复发。诱导形成的骨膜可防止纤维组织长入骨缺损部位，为骨重建奠定了良好的环境基础[33]。但是，Masquelet 技术也存在一些不足：首先是治疗时间长，患者需要行两次手术，有时还需植入自体松质骨，对取骨区造成损伤及并发症等；其次 Masquelet 技术不能促进软组织的生长，不适用于骨缺损伴有软组织缺损的患者。

三、Ilizarov 技术

Ilizarov 技术又称牵引成骨技术或骨搬移技术，于20 世纪 50 年代由苏联医生 Ilizarov[34]首次报道了该技术在成骨方面的积极作用，随后经过不断的改进和发展，使许多濒临截肢患者的肢体获得了挽救。Ilizarov 技术依照张力 - 应力法则，通过缓慢、持续的牵张应力刺激骨组织的再生潜能，牵张所产生的间隙会被新生骨修复，同时周围的血管、神经、筋膜、肌肉也会同步再生长，最终修复骨和软组织缺损[34-35]。Ilizarov 环形外固定架可以在远离创伤或感染的位置进行固定，将感染灶清除后，不需要剥离已经较差的软组织，且出血少、创伤小，在修复骨缺损的同时还可以解决肢体短缩和畸形的问题[36]。虽然 Ilizarov 技术在治疗骨缺损方面疗效显著，尤其是同时合并软组织缺损时，但是该方法也有自己的缺点。首先是外固定架的带架时间较长，有研究认为使用 Ilizarov 技术每修复 1 cm 骨缺损需要 30 天以上的时间，患者的心理负担加重、生活质量下降，不易坚持下去，依从性较差。其次过长的外固定架时间会出现相关并发症：如钉道感染、轴向偏移、牵张成骨区骨痂矿化不良、对合端愈合困难甚至不愈合、关节僵硬、形成马蹄内翻足、拆架后搬移区新生骨变形及再次骨折等。

近年来众多学者对 Ilizarov 技术进行改良和创新。( 1 ) 在外固定架方面：因 Ilizarov 环形外固定架结构复杂，携带笨重。De Bastian 等[37]根据牵张成骨原理设计了 Orthofix 单臂轨道式外固定架，该外固定架与环形外固定架具有相似临床疗效，而且体积更小、结构更简，能显著减少对周围软组织的损伤，更容易被患者接受。Taylor架的发明也具有相似的结果，Taylor 空间框架的计算机辅助校正由两个环和六个支柱 ( 每个支柱与两个 通用铰链连接 ) 组成，可治疗骨缺损的同时调整肢体的成角畸形和力线，而不需要更换框架[38]。( 2 ) 在手术技术方面：从传统的单节段截骨搬移技术到双节段截骨搬移技术[39]再到三节段骨搬移[40]技术，有效地减少骨搬移时间、外固定时间，降低治疗过程中并发症发生率；从纵向骨搬移到横向骨搬运的创新，用于治疗糖尿病足及下肢血管性疾病[41]。( 3 ) 在其它方面：Zhang 等[42]将 Ilizarov 技术与自体骨髓间充质干细胞相结合，在骨不连的治疗方面表现出显著的临床益处。Guichet 等[43]设计了一种可植入的加长装置 ( Albizzia 技术 )，其与 Ilizarov 环形外固定架具有相似的治疗结果。有学者将 Ilizarov 技术与髓内钉技术相结合治疗骨缺损，这种改良的方法称为髓内钉骨延长术 ( intramedullary skeletal kinetic distractor，ISKD )。Wang等[44]和 Karakoyun 等[45]认为 ISKD 治疗骨缺损可以降低关节挛缩、畸形愈合及感染的发生率。但也有文献报道了ISKD 在治疗过程存在一些并发症，如难以控制延长率、髓内钉装置失败以及延迟愈合等[46-47]。

四、骨组织工程技术

骨组织工程的概念最早由 Crane 等[48]提出，这为治疗骨缺损提供了新的研究方向和思路。骨组织工程主要包括三大要素：种子细胞、生物支架和信号因子，即首先提取种子细胞，在体外进行培养、扩增，然后与可降解的生物三维支架相结合，将信号因子 ( 生长因子 ) 掺入支架中，最后植入骨缺损部位[49]。种子细胞是骨组织工程技术的核心，优良种子细胞必须具备以下三个条件：( 1 ) 无排斥反应和致瘤伤害；( 2 ) 能有助于成骨细胞的快速增殖和分化，加速骨再生，体外培养条件可控；( 3 ) 取材简单，满足社会需求，资源广，损伤小[50]。目前研究较多的种子细胞包括成骨细胞、骨髓间充质干细胞、胚胎干细胞、脂肪干细胞、诱导多能干细胞等。骨髓间充质干细胞因其具有强大的自我复制和多方向分化能力，且来源广泛，可从骨髓、骨骼肌、滑膜等许多不同的组织中分离出来，是组织工程研究理想的种子细胞[17,50-51]。生物支架是骨组织工程的研究重点。良好的生物支架不仅要具有生物相容性和物理支撑作用，并且还要求材料的来源广泛，价格低廉容易获取[52]。目前最常用的支架材料包括硫酸钙、生物陶瓷、复合材料、金属材料及聚合物材料 ( 人工 / 天然聚合物 ) 等[50,52]。硫酸钙形成的生物支架，具有较强的支撑作用，其固化过程中可形成孔状结构，给种子细胞提供了生长空间，但其抗拉强度差，固化过程放热，易被破骨细胞吸收而限制了其应用[52]。生物陶瓷主要包括羟基磷灰石和磷酸钙。羟基磷灰石可以通过化学方法或从天然材料中分离制备，其无毒性、无排斥反应、无致畸及优良的生物相容性深得广大学者青睐，但由于降解速度慢，影响骨修复及理化性能等缺陷，难以满足骨缺损修复需求[50]。金属材料是骨科应用最多的支架材料，具有足够强的耐腐蚀性、机械强度、无毒性和良好的生物相容性等，钛及钛合金材料是目前运用较为成熟的，虽然钛金属有优质的生物相容性和力学特性，但不耐腐蚀，故需要结合其它技术弥补不足[50]。复合材料是指 2 种或 2 种以上材料混合形成的支架，通过取长补短改善骨传导、骨整合、骨诱导和增加血管形成[49]。Zhao 等[53]将 BMP-2 与聚多巴胺修饰过的PLGA / HA 复合纤维支架相结合，促进了骨组织的再生。所以复合材料是目前骨组织工程技术的主要研究方向。信号因子在骨软骨缺损修复过程中也发挥着重要作用，主要包括：BMP、转化生长因子、血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子等。其中，BMP 与骨诱导的关系最为密切，它是从骨组织中提取的一种酸性多肽，没有种属特异性，具有跨种诱导成骨的能力。虽然已经发现了许多骨形成蛋白，但只有 BMP-2、4、6、7 和 9 的成骨能力较强[52]。Bandyopadhyay 等[54]认为 BMP-2 和 BMP-4 的缺损会严重影响骨软骨的生成。Zhao 等[53]将 BMP-2 与聚多巴胺修饰过的 PLGA / HA 复合纤维支架相结合，促进了骨组织的再生。

骨组织工程仍在不断的研究中，随着对骨重建再生机制研究的不断深入，在不久的将来，有望研制出更加符合骨缺损修复要求的理想人工骨移植材料，为骨缺损的治疗开辟新的道路。

五、小结与展望

目前，对于骨缺损的治疗取得了巨大的进展，多样的治疗方式给医师更多的选择，每个治疗方式都有其优势和不足，继续发扬其优势造福更多患者是医师因尽的责任，其不足之处便是今后不断地研究及改进的方向，相信在不久的将来，更先进的骨材料，多种治疗方案的联合以及骨组织工程的不断创新，将为今后骨缺损的修复开辟广阔的发展前景。