肾移植术后泌尿系感染的研究进展

龚丽英，张鲁伟，刘晓立，肖晓燕（.山东大学齐鲁医院肾内科，山东 济南500；.山东大学齐鲁医院器官移植科，山东 济南 500；.山东大学第二医院，山东 济南 500）

泌尿系感染是肾移植术后最常见也是最重要的感染之一，也是肾移植患者住院的主要原因之一。泌尿系感染不仅可加速移植肾功能的下降，同时也增加了远期并发症如败血症及移植肾功能不全的危险，对移植肾长期结局产生负面影响。严重的泌尿系感染可引起菌血症，导致移植肾功能恶化甚至出现休克。除此之外，泌尿系感染增加了肾移植患者的住院率及住院费用，延长了住院天数。本文主要对肾移植术后泌尿系感染作一综述。

1 流行病学

泌尿系感染（urinary tract infection， UTI）是肾移植术后最常见的感染之一。虽然在过去的20年里，由泌尿系感染所致的病死率从50%降至5%，但其仍被认为是移植肾功能恶化的重要原因之一。肾移植后泌尿系感染的发生率为25.7%～75.1%［1-2］，占肾移植后所有感染的44%～47%。造成这种差异的主要原因可能与泌尿系感染的定义差异、研究人群、诊断标准、实验室检测方法及研究时间等因素不同所致。泌尿系感染通常发生在肾移植术后1～6个月内，其主要原因可能是高剂量免疫抑制剂的应用、输尿管支架植入、导尿管植入及手术创伤相关。肾移植后1年内住院患者中10.3%是由泌尿系感染所致［3］。但也有研究显示泌尿系感染好发于肾移植后6～12个月，早期泌尿系感染（1～6个月）发生率低的原因可能由于目前肾移植手术技术的提高及肾移植术后预防性抗菌药物的使用有关［4］。

2 临床表现

肾移植术后泌尿系感染的定义通常采用普通人群中泌尿系感染的定义。无症状性细菌尿（asymptomatic bacteriuria， AB）是指无泌尿系感染的临床症状但清洁中段尿培养出致病菌＞105CFU/ml（其中女性要求连续两次尿培养，男性要求1次）。另外，根据发病时间和频次将泌尿系感染分为3种：① 早期泌尿系感染：肾移植术后6个月内发生的泌尿系感染，且发生次数＜3次。② 晚期泌尿系感染：肾移植术后6个月后的泌尿系感染，且发生次数＜3次。③ 复发性泌尿系感染（recurrent urinary tract infection， R-UTI）：肾移植术后12个月内泌尿系感染发生次数超过3次及以上或是6个月内发生2次及以上的泌尿系感染。泌尿系感染可表现为膀胱炎、肾盂肾炎、无症状性细菌尿及导管相关性泌尿系感染。急性膀胱炎主要表现为膀胱刺激症状，如尿频、尿急及尿痛等，也可有发热症状。移植肾由于缺乏神经支配，以及免疫抑制剂的应用，移植肾急性肾盂肾炎临床表现通常不典型，大多数患者无明显寒战、发热及腰痛等症状。

3 危险因素

肾移植患者泌尿系感染的高危因素总体可分为：受者因素、供者因素及肾移植相关因素。

3.1 受者因素：主要包括性别、年龄、体重指数、既往病史（糖尿病病史、肾结石及多囊肾病史）、透析病史等。普通人群中因女性尿道较短，且距离肛门较近，又开口于阴唇下方，导致女性泌尿系感染发生率高于男性，在肾移植患者中也是如此，加之女性妊娠、雌激素等，女性泌尿系感染的发生率明显高于男性。65岁以上的肾移植受者由于巨噬细胞功能下降以及对免疫抑制剂耐受性差等原因，导致细菌所致的泌尿系感染风险增加［5］。体重指数＞31.8 kg/m2也是泌尿系感染的危险因素之一，原因是肥胖患者高脂血症引起瘦素抵抗，从而能影响免疫调节功能［6-7］。糖尿病可损伤支配膀胱及尿道的自主神经，从而引起膀胱逼尿肌或括约肌功能障碍，导致排尿功能障碍，加上尿糖升高、输尿管膀胱反流等多种因素共同增加了泌尿系感染的风险。肾结石也是泌尿系感染的高危因素，肾结石同时增加了复发性泌尿系感染的风险。复发性和非复发性泌尿系感染组相比，结果显示复发性泌尿系感染组中肾结石患者所占比例明显增多［8］。多囊肾患者由于肾脏结构异常，发生泌尿系感染及泌尿系结石的风险本身就高于普通人群，加上肾移植术后患者免疫力降低，导致泌尿系感染风险进一步增加。尿毒症患者特别是接受血液透析及腹膜透析的患者，长时间的透析引起尿量逐渐减少，输尿管及膀胱失去尿液的冲刷作用以及尿路上皮细胞分泌的各种黏液的保护作用，使得原有的泌尿系统成为潜在的感染源。透析过程中释放的大量氧自由基加重肾脏慢性缺血性损伤，增加了UTI风险。但是就不同的透析方式而言，肾移植前腹膜透析和血液透析在肾移植术后3个月内UTI的感染发生率、感染部位及感染原因方面并不存在统计学差异［9］。

3.2 供者因素：尸体供肾、供肾污染、供者年龄等。目前大多数供肾来源为心脏死亡后器官捐献，供者感染率约为59%，因此供肾也可成为潜在的感染源，供者来源的病原体可包括病毒、细菌及真菌，其中以病毒最常见。普通人群中BK病毒感染率约80%，多于幼年时感染BK病毒，感染后病毒可潜伏于各器官，尤其是肾脏。肾移植术后的受者BK病毒尿症部分源于移植肾BK病毒的再复制［10］。其次，供者处于菌血症或泌尿系感染时，移植后肾移植受者可发生泌尿系感染［11］。真菌感染中以念珠菌最常见，供肾保存液及灌注液中可发现真菌。供者年龄也是肾移植术后泌尿系感染的危险因素之一，肾移植术后泌尿系感染组的供者年龄较非泌尿系感染组明显增大，差异有统计学意义［12］。

3.3 移植相关因素：包括免疫抑制剂、免疫诱导剂、外源性医疗器械的植入（D-J管及导尿管等）、急性排斥反应、移植肾功能延迟恢复、输尿管膀胱反流等都可增加泌尿系感染的发生风险。吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤和抗胸腺细胞球蛋白可使泌尿系感染的发生风险增加，围感染期（出现感染症状的前后7 d）他克莫司的血药浓度也是UTI及R-UTI的危险因素［13］。除此之外免疫抑制剂可通过影响青霉素结合蛋白的表达从而影响肠球菌对β内酰胺类抗菌药物的耐药性。抗胸腺细胞球蛋白的使用在增加UTI风险同时也增加了多重耐药菌感染的风险［14］。肾移植术后长期留置D-J管可使输尿管自身抗反流机制发生障碍，容易引起输尿管膀胱反流，同时增加BK病毒感染风险。另外D-J管容易使尿液中的晶体吸附于管壁上引起尿流不畅，这些因素都增加了泌尿系感染的发生风险。 一项Meta分析指出在术后3周内拔出D-J管可显著降低UTI的发生率，在漏尿方面与3周后拔出没有明显差别，但是2周内拔出D-J管则没有降低UTI的发生率［15-16］。导尿管的应用也是UTI风险之一，对于肾移植术后患者导尿管多留置1 d UTI发生风险增加3%～7%。且导尿管留置时间超过7 d是急性肾盂肾炎及菌血症的独立预测因素［17］。也有研究提示术后1 d拔出导尿管并未增加漏尿风险。若肾移植术后导尿管拔出前出现漏尿时，建议保留导尿管1周。约20%的漏尿会发生泌尿系感染。急性排斥反应是泌尿系感染的危险因素，泌尿系感染也增加了急性排斥发生的风险。一项Meta分析提示急性排斥反应患者更容易发生UTI，其原因可能是急性排斥反应时需加强免疫抑制强度，引起免疫创伤及宿主对病原体免疫反应功能低下，使感染风险增加［18］。移植肾功能延迟恢复时患者处于尿毒症状态，加之透析治疗及免疫抑制方案调整等原因，泌尿系感染的风险增加，多因素回归分析提示移植肾功能延迟恢复是泌尿系感染的独立预测因素［7］。肾移植手术时虽然有建立抗反流结构，但是术后输尿管膀胱反流的发生率仍然较高，肾移植术后输尿管膀胱反流的发生率最高达86%，同时输尿管膀胱反流的存在使移植肾急性肾盂肾炎的发生率增加7倍［19-20］。

4 致病微生物

包括细菌、真菌、病毒等。细菌感染主要以肠杆菌属最常见，其次为肠球菌属。大肠杆菌占7.5%～68.5%，肺炎克雷伯杆菌占6.2%～29.3%，铜绿假单胞菌占5%～7.7%，肠球菌占5%～20.5%。［8，12，21］。其他感染率较低的包括结核分支杆菌等。肾移植受者发生肺炎克雷伯杆菌所致的泌尿系感染及抗菌药物耐药率均高于普通人群，而念珠菌性泌尿系感染的发生率低于普通人群［22］。大肠杆菌主要分为A、B1、B2和D四个亚群，其中泌尿系感染常见于B2（为主）和D亚群，粪便中也主要以B2亚群为主，提示泌尿系感染中的大肠杆菌可能来自于粪便中的大肠杆菌，提示肠道中大肠杆菌的含量与肾移植患者泌尿系感染相关［23-24］。尿路致病性大肠杆菌的毒力因子主要包括：① 黏附因子：P菌毛、Dr菌毛、Type-Ⅰ菌毛等；② 铁载体系统，③ 外膜蛋白等。肾移植患者中53%的急性肾盂肾炎是由携带P菌毛的大肠杆菌所致，同时P菌毛的存在使肾移植术后泌尿系感染所致的急性肾损伤的发生率增加5倍［25］。泌尿系感染相关的经典O血清型包括8种，分别为O1、O2、O4、O6、O7、O16、O18及O75，肾 移 植UTI患 者 约26%的O血清型属于经典O血清型，主要以O25为主，但在非免疫抑制人群中O25血清型表达率低于2%［25］。血清型为O25的大肠杆菌多是多重耐药菌，多含有编码超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases， ESBL）的基因。一项Meta分析提示和其他致病菌相比，产超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌（extended-spectrum β-lactamases-producing Escherichia Coli， ESBL-EC）使复发性泌尿系感染的危险性增加3倍，超过2/3的ESBL-EC 的泌尿系感染最终发展为复发性泌尿系感染［26］。ESBL-EC所致的泌尿系感染中67.7%表现为有症状的泌尿系感染，其中约27%患者发展至脓毒症［27］。肺炎克雷伯也是常见病原体，肺炎克雷伯感染大多数都是多重耐药菌，其中ESBL和耐碳青霉烯类肠杆菌科（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae， CRE）各占半数左右，约34.3%的CRE是多粘菌素耐药的［7］。肾移植术后结核分支杆菌的感染大多数好发于肾移植术后1年内免疫抑制强度最高时，主要是因体内潜伏结核分支杆菌重新被激活所致［28］。肾移植术后结核病发病具有术后1年内发病率高，重叠感染发生率高及肺外结核发生率的特点，其中肺外结核的发生率可达51.2%，相关文献报道称移植肾结核的发生率约占在肾移植术后结核11.5%［29-31］。肾移植术后UTI真菌感染最高发生率约为7.7%［12］，其中以白色念珠菌最常见，主要发生于早期或复发性泌尿系感染及糖尿病患者。病毒感染以多瘤病毒属及巨细胞病毒（cytomegalovirus， CMV）感染最常见。多瘤病毒属主要包括BK病毒及JC病毒。肾移植术后半年内为BK病毒感染的好发时间，肾移植术后BK病毒感染多源于体内病毒的再次活化，临床表现无特异性，早期无明显原因尿隐血阳性对BK病毒感染具有一定的提示意义［32］。约30%～40%的肾移植患者术后会发生BK病毒尿症，10%～20%可发生BK病毒血症，1%～10%会发生BK病毒相关性肾病［33-35］。和其他具有相同或更高免疫抑制剂水平的器官移植如肝移植相比，肾移植患者发生BK病毒血症及BK病毒相关肾病的风险更高［34］。同BK病毒一样，JC病毒主要源于体内病毒的再次活化。JC病毒感染可导致多瘤病毒相关肾病，甚至引起进行性多灶性脑白质病，严重威胁受者生命。

5 诊 断

根据临床表现、实验室检查可作出诊断。尿常规检查可发现尿白细胞增多，尿白细胞酯酶阳性，亚硝酸盐阳性，脓尿，伴或不伴有血尿或蛋白尿。尿培养可查见致病菌及其药敏结果，标本采集尽量在抗菌药物应用前，留取尿液标本。相较于传统的尿培养，二代测序微生物检测技术具有更高的病原微生物的检出率，可结合传统的尿培养技术进一步提高病原微生物的检测率［36］。对于复发性泌尿系感染及严重感染的患者，必要时行泌尿系超声检查及残余尿检查，明确是否存在尿路梗阻、尿潴留、结石等增加泌尿系感染的危险因素。急性感染期，避免侵入性操作检查如膀胱镜等检查，以减少感染加重风险。

6 治 疗

肾移植术后泌尿系感染常经验选择性或根据药敏结果应用针对病原菌的抗菌药物。同时在应用抗菌药物治疗前，尽量留取尿液行尿常规及尿培养检查。

6.1 急性膀胱炎： 若存在输尿管支架时应及时拔出输尿管支架，存在导尿管时应拔出或更换导尿管，并及时送检尿培养。在病原菌尚未明确前可采取经验性治疗，通常给予口服第三代头孢类抗菌药物治疗，疗程约5～10 d。也有研究提示口服磷霉素治疗，疗程7 d，急性膀胱炎治疗有效率可达83.9%［37］。药敏结果回报后选择敏感抗菌药物抗感染治疗。

6.2 急性肾盂肾炎：根据出现急性移植肾肾盂肾炎时常需要静脉应用抗菌药物治疗，疗程约14 d［38］，若出现脓毒血症时抗菌药物疗程至少为14～21 d［39］。同时建议完善影像学检查，明确是否存在尿路梗阻、肾脓肿、肾周脓肿或输尿管膀胱吻合处狭窄等情况，同时根据肌酐情况适当减量或停用免疫抑制剂。

6.3 泌尿系结核：肾移植术后泌尿系结核的治疗方案采用传统一线抗结核药物为主并遵循抗结核治疗原则，因患者存在免疫力低下及血行播散双重危险因素，宜采用异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇的四联抗结核方案［40］。因某些抗结核药物与免疫抑制剂存在药物之间的相互作用关系，如利福平作为细胞色素P450酶的诱导剂可降低钙调神经磷酸酶抑制剂（如他克莫司及环孢素）的血药浓度，因此治疗期间主要复查免疫抑制剂浓度，避免排斥反应的发生。

6.4 无症状性细菌尿：近年来，多个RCT研究及回顾性分析等均提示肾移植术2个月后AB的治疗组和未治疗组在出现症状性泌尿系感染、急性肾盂肾炎、移植肾功能及急性排斥反应方面未见明显差异。AB组和N-AB组（非无症状性菌尿组）在移植肾功能延迟恢复的发生率、1年移植肾及患者存活率无明显差异［41-43］。常规治疗AB可导致耐药菌发生率及艰难梭菌感染发生率的增加。因此目前对于发生于肾移植术后2个月后的无症状性细菌尿，欧洲泌尿外科协会指南及美国移植学会指南不建议进行常规的筛查或诊治，即使病原体为多重耐药菌也不建议进行常规治疗。对于肾移植术后2个月内AB，目前研究相对较少，有研究提示AB发生次数＞5次是移植肾急性排斥反应的危险因素［44］。肾移植术后2个月内的无症状性泌尿系感染目前尚存在争议，部分指南建议如果连续两次尿培养检测出同一致病菌，可选用针对病原体的敏感性抗菌药物，行口服治疗，抗菌药物治疗疗程约5 d左右［45］。

6.5 复发性泌尿系感染：复发性尿路由多重耐药菌感染所致可能性大，包括耐万古霉素的肠球菌和产超广谱β-内酰胺酶的革兰阴性杆菌，因此其致病菌对第一代和第二代头孢菌素、单环β-内酰胺酶类抗菌药物、SMZ、氟喹诺酮类药物及广谱β-内酰胺类和氨基糖苷类耐药的风险增加［2，46］。研究提示多重耐药或者泛耐药的革兰阴性杆菌对美罗培南、阿米卡星及替加环素是敏感的［46］。复发性泌尿系感染的经验性治疗主要参照本地的流行病学及患者前一次药敏试验的耐药情况进行治疗。复发性泌尿系感染目前对于抗菌药物应用疗程尚没有明确，但疗程应长于14～21 d，对于有潜在危险因素如原肾脏囊肿感染，此时抗菌药物疗程至少4～6周。对于严重感染或者出现感染性休克时，建议应用碳青霉烯类联合万古霉素抗感染治疗，抗菌药物应用疗程为14～21 d［47］。复发性泌尿系感染患者应完善影像学检查明确是否存在泌尿系结构或功能异常，明确是否存在输尿管膀胱反流，输尿管膀胱连接处狭窄或神经源性膀胱等［47］。

6.6 真菌性泌尿系感染：真菌性泌尿系感染的治疗主要根据真菌是否有播散的可能和患者临床情况进行诊治。首先需要去除或减少真菌感染的危险因素，如拔出导尿管，纠正患者营养状况及控制血糖。对于无症状的真菌性泌尿系感染通常不需要治疗，除非患者存在粒细胞缺乏或是将要接受泌尿外科手术，此时抗真菌药物的应用疗程最多为1周［39，45］。有症状的真菌性泌尿系感染通常需要应用抗真菌药物治疗，疗程为2～4周［39］。临床怀疑有真菌感染但无病原学证据时，可给予经验性抗真菌治疗约2周左右。氟康唑是首选的抗真菌药物，棘白菌素类抗真菌药物（如卡泊芬净）在尿液中无法达到有效浓度，不建议用于泌尿系感染。临床上怀疑是真菌感染或证实是真菌感染时，特别是患者存在泌尿系梗阻症状时，建议完善泌尿系相关的影像学检查，以除外“真菌球”或“真菌管型”的形成。若存在真菌球形成，则建议行外科手术治疗同时给予抗真菌治疗。值得注意的是所有“唑”类的抗真菌药物都有增加钙调神经磷酸酶抑制剂及甲强龙的血药浓度的风险，治疗期间注意调整免疫抑制剂剂量并定期监测相应药物浓度。

6.7 病毒尿症：出现BK病毒尿症时，有研究中心认为当患者尿BK病毒量达1.0×104～1.0×105拷贝/ml时，应密切关注病毒载量变化和血药浓度，超过1.0×106拷贝/ml时就应适当缓慢减少免疫抑制剂剂量［32］。同时完善血液BK病毒核酸检测。2009版《KDIGO临床实践指南》指出若血中BK病毒载量超过1.0×107拷贝/ml时，常规抗病毒药物疗效不明显，主要通过减少免疫抑制药物剂量以清除BK病毒。同BK病毒，JC病毒的治疗主要通过及时减少免疫制药物的剂量［48］。对于CMV病毒，当肾移植受者浓缩尿液中CMV病毒载量超过1.0×103拷贝/ml时，抢先应用抗病毒药物有利于缩短病毒转阴时间［49］。治疗时间应延长至CMV病毒不再检出为止，疗程至少为2周［50］。

7 总 结

泌尿系感染是肾移植术后最常见的感染之一，影响移植肾存活率及并发症发生率和肾移植患者的生存率。泌尿系感染的原因是多因素的，其中女性、免疫抑制剂及输尿管支架植入为最常见的原因。肾移植术后的复发性泌尿系感染多由多重耐药菌所致，可导致移植肾功能下降等不良并发症。对于无症状性细菌尿，发生于肾移植术后2个月后的无症状性细菌尿对移植肾长期结局无明显影响，通常不推荐行常规的筛查和诊治，而对于肾移植术后超过2个月内的无症状性细菌尿目前尚存在争议。