阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与脑血管疾病关系的研究现状

张文宇 黄永康 黄建安

苏州大学附属第一医院呼吸与危重症医学科 215000

OSAHS是一种睡眠时低通气和呼吸暂停的疾病,在我国发生率高达2.0%～4.0%[1],主要的临床表现包括呼吸暂停、睡眠片断化和低氧血症[2]。由于呼吸暂停引起反复发作的夜间低氧和高碳酸血症,可以进一步导致高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病和脑血管疾病(cerebral small vessel disease,CSVD)等多种并发症的发生,是多种全身疾病的独立危险因素。而在多种并发症中,又以CSVD最为多见,同时还有研究表明CSVD所导致的中枢系统损害也是人群中OSAHS的产生机制之一[3],证明二者存在紧密的联系。本研究将回顾二者之间的机制联系,评估其潜在病理生理机制及临床相关性,重点介绍OSAHS合并CSVD的多种新型临床分型及治疗手段,为减少OSAHS合并CSVD的危害提供理论依据。

1 阻塞性睡眠呼吸暂停及CSVD的定义、流行病学

OSAHS是最常见的睡眠呼吸障碍类型[1],它主要指睡眠期间反复出现短暂、可逆的上气道狭窄或阻塞,导致呼吸暂停、睡眠片断化和低氧血症[2]。多导睡眠图是诊断OSAHS的金标准,由多导睡眠图得出的呼吸暂停-低通气指数(apnea-hypopnea index,AHI)与疾病严重程度相关[4]。

CSVD泛指脑部血管的多种疾病,是由于大脑内的小动脉、毛细血管及小静脉等小血管的病变所致的临床、影像及病理表现的综合征,包括脑动脉粥样硬化、血栓形成、脑动脉炎、脑动脉损伤、脑动脉瘤等[5],其共同特点是引起脑组织的缺血或出血性意外,导致患者的残疾或死亡,发病率占神经系统总住院率的25.0%～50.0%。

在脑卒中患者中OSAHS患病率较一般人群更高,可达30.0%～96.0%[6-7],且OSAHS与高血压、高血脂、糖尿病和不良饮食习惯共同构成脑卒中的主要危险因素[8]。同样,在OSAHS患者中CVSD的患病率可达60.0%～70.0%,是普通人群的3～4倍,并且合并OSAHS的CVSD疾病患者病死率高达35.0%～56.0%[9],而在这些合并症患者中,最为常见的CVSD类型是短暂性脑缺血发作和轻型卒中,二者存在着相互促进的关系。因此,针对OSAHS与CVSD相互影响的作用机制,并且有效的防控CVSD及OSAHS的发生,成为了目前的重要任务。

2 OSAHS与CSVD的相互影响

2.1 临床特征和分型 OSAHS患者的临床症状多为打鼾、睡眠中频繁觉醒、晨起头痛、口干、盗汗、失眠、夜尿症等,严重者会出现认知功能的障碍[10],然而这些症状多隐匿且不具有特异性,这也导致OSAHS经常被人们所低估。在短暂性脑缺血发作和轻度脑卒中患者中均有较高的OSAHS发生率,并且与单纯OSAHS患者不同,其中枢性呼吸暂停时间更多、AHI值更高[11],而其非典型的临床表现经常会导致漏诊,嗜睡、打鼾史和年龄在这类患者中的预测价值也较低[10,12]。

有研究发现,根据患者的卒中严重程度、OSAHS严重程度、美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)得分、体质量指数、年龄、预后和高血压、糖尿病、心房颤动、冠状动脉疾病等并发症的差异等可将二者合并症患者进行潜在分类分析,结果发现这类患者大致可分为3种临床表型:一组(12.0%)特点为较高的NIHSS得分,平均得分为15.6;二组(56.0%)特点为年龄偏小(平均年龄为65.1岁)、脑卒中程度轻(平均NIHSS得分2.9分)、轻中度OSAHS(平均AHI值18.5次/h);三组(32.0%)特点为重度OSAHS(平均AHI值45.1次/h)、高比例的冠状动脉粥样硬化性心脏病的患病率(41.0%)、高比例的并发糖尿病率(65.0%)、高比例的男性占比(68.5%)[11],从中我们可以发现卒中后OSAHS发生的异质性,为有关卒中后OSAHS的病理生理学、治疗和预后影响的分类研究提供信息。另外,Zinchuk等[13]于2019年从OSAHS的4个病理生理领域(睡眠结构障碍、自主调节失调、呼吸障碍和缺氧)对1 247例美国退伍军人的OSAHS表型进行聚类分析,并同时使用Cox生存分析评估与发生不良心脑血管事件结局之间的纵向关系,分析结果将人群分为7个OSAHS亚群:轻度聚类组、周期性肢体运动聚类组、非快速动眼睡眠及睡眠不足聚类组、快速眼动睡眠及缺氧聚类组、呼吸浅慢及缺氧聚类组、觉醒和睡眠不足聚类组和复合重度聚类组,每一亚群依据其最显著的特征进行标记分类,发现与轻度聚类组相比,周期性肢体运动聚类组、呼吸浅慢及缺氧聚类组以及复合重度聚类组3组突发短暂性缺血发作、卒中、急性冠状动脉综合征或死亡的风险明显较高;而以传统的AHI严重程度进行的分组(无/轻度组、中度组、重度组)发现其组间发生不良心脑血管事件风险差异无统计学意义。这提示常规的多导睡眠图数据可以识别出患者独特的生理表型,这些生理表型捕获了常规OSAHS严重程度分级所忽略的不良心血管事件的风险,这将有助于临床医师识别患者的OSAHS,并为研究卒中后OSAHS的病理生理学、治疗和预后提供信息。

2.2 OSAHS对CSVD的影响 未经治疗的严重性OSAHS是CSVD发作的独立危险因素[3]。OSAHS导致CSVD的机制通常包括间歇性低氧血症(chronic intermittent hypoxia,CIH)、心律失常、负性胸内压和反复苏醒[14],这些变化会导致患者自主神经功能障碍,使得交感神经活动增加、副交感神经活动减弱[14-16],进而激活不同的致病途径,如糖耐量受损、高血压、血脂异常等,引发氧化应激,激活血小板损害血管内皮功能,进而导致动脉粥样硬化的产生[15,17-18],后者进一步引起CSVD[18]。

二者合并症患者的临床症状十分复杂,以往研究表明两种病症的共存会因为二者病理生理机制的相近而产生相互促进的作用,产生更为严重的不良后果[19-22];但是近来也有一些实验研究表明OSAHS对CSVD患者的临床症状不仅没有加重的危害,甚至对其还有一定的内源性神经保护作用[23-24]。

有回顾性研究对189例脑卒中后OSAHS患者的认知障碍及功能状态进行了探讨,发现研究组(OSAHS合并脑卒中组)年龄、体质量指数、平均住院时间均高于对照组(单纯脑卒中组),且其注意力、执行力、洞察力和心理调适能力也均低于对照组,认知功能损害及功能状态明显恶化的这种损害与AHI、低血氧饱和度、微觉醒有关[20]。并且发现OSAHS的既往症状与醒脑卒中的发生存在联系,提示OSAHS不仅是缺血性脑卒中的诱发危险因素,也是其触发因素[19]。

Menon等[21]比较有OSAHS和无OSAHS患者中风后的神经和功能结果变化,发现OSAHS组在出院时NIHSS评分和改良Rankin量表评分(无论OSAHS的严重程度)均显著高于对照组,从而得出不论患者缺血性脑卒中的阶段或OSAHS严重程度如何,二者合并症患者的神经功能恢复均较差的结论。

另一方面,有研究通过对173例急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)患者是否卒中前合并OSAHS进行功能、预后和影像学方面的病例对照研究,发现2组患者在NIHSS和改良Rankin量表得分方面差异无统计学意义,而且合并OSAHS的AIS组患者在梗死灶体积、卒中严重程度和神经功能性恢复方面均优于单纯AIS组,证明OSAHS对AIS患者具有内源性神经保护作用[23];同时一项针对980例AIS患者的大规模回顾性研究也发现,在这些患者中OSAHS的发生率较低,并且合并有OSAHS的急性脑卒中患者较没有OSAHS病史的脑卒中患者有更轻的神经损伤和更低的病死率[24]。

CSVD和OSAHS两种疾病之间的关系虽尚未明确,但总体上还是以相互促进为主,会对患者的临床症状及预后产生负面影响,适当的OSAHS治疗则有利于CSVD患者神经功能的恢复,改善其认知功能,提高生活质量[25]。

2.3 CSVD对OSAHS的影响 在CSVD患者中OSAHS的发生率较一般人群明显增高[6-7],有研究证明在单纯OSAHS患者中,CSVD的发生还会进一步加重其OSAHS的严重程度[26],而且根据CSVD患者病变部位的不同,患者发生OSAHS的概率也各有差异[27]。这证明CSVD所导致的中枢系统损害很可能是人群中OSAHS的产生机制之一,并且与其严重程度呈正相关。

在一项大规模的以AIS人群为基础的研究中,Brown等[27]对381例AIS患者进行脑梗死监测的横断面研究,评估了脑干梗死的位置与OSAHS的发生和严重程度的相关性,发现其中38例(11.0%)发生累及脑干的急性梗死,这些患者中近84.0%发生了中重度OSAHS(AHI中位数为20次/h),而在无脑干梗死的其余部位梗死患者中,59.0%患者有轻中度OSAHS发生(AHI的中位数为13次/h)(P＜0.01),证明脑干梗死患者较其他部位梗死患者更易出现OSAHS。法布里病由于其白质病变的机制和程度与CSVD相近而被公认为脑微血管病的“模型病”,Duning等[28]通过对法布里病合并OSAHS的患者进行脑部影像学及电生理学的研究,发现其存在脑干处白质微结构的改变(基于DTI影像分析),且OSAHS严重程度与脑干白质微结构改变之间具有相关性,这证明白质病变高危患者脑干微结构的改变可能与OSAHS的神经解剖学相关。

以上研究提示了CSVD与OSAHS之间的潜在联系,这种关系是双向的:OSAHS可通过损伤脑血流调控、过度刺激交感神经系统、诱发氧化应激、激活炎症反应通路等造成神经血管单元的弥漫性损伤,增加CSVD的发生风险[15,20];而CSVD患者脑白质和脑干的微结构损伤则可能破坏呼吸调节相关的中枢,造成中枢性呼吸障碍[28]。在相互作用机制中,CIH作为OSAHS和CSVD所共有的核心病理机制起着无可替代的作用,基础研究显示其会增加机体内活性氧的产生,引起细胞内线粒体和内质网功能障碍,导致NADPH氧化酶等过度激活、解耦联一氧化氮合酶,进一步诱导氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡,引起一系列的氧化应激反应[29],而脑内氧化应激反应可引起神经元损伤,尤其是海马区和大脑皮质区,从而导致认知功能障碍,促进CSVD的发生、发展[30]。然而CSVD与OSAHS之间关联的相互作用通路研究目前仍很缺乏,需要更多大样本或前瞻性研究深入了解。

3 治疗

目前持续气道正压通气(continuous positive airway pressure,CPAP)治疗仍是临床上公认的治疗OSAHS的首选手段。但是由于CSVD/OSAHS患者的特殊性,其对CPAP治疗的耐受性及依从性也较一般OSAHS患者差,而且在它是否能降低包括卒中在内的心血管事件的风险方面仍有争议。

多数学者支持使用CPAP改善CSVD/OSAHS患者的临床症状,并且有助于患者神经功能和认知功能的恢复[25,31]。在针对合并有基底神经节卒中的OSAHS患者治疗方面,有研究使用CPAP对252例二者合并症患者进行随机干预对照试验,结果发现干预组(n=82)较常规康复训练组(n=86)及空白对照组(n=84)在NIHSS量表、Fugl-Meyer评估量表、Barthel指数、汉密尔顿焦虑量表和汉密尔顿抑郁评定量表得分等方面均有更显著的改善[32],并且可显著改善缺血性脑卒中患者夜间多尿的症状[24,28,31]。另一项对859例老年OSAHS患者进行CPAP治疗的随机对照研究发现,未治疗的严重OSAHS老年患者的卒中发生率增加,适当的CPAP治疗可以降低这一风险[25]。

但是另外也有部分学者认为CPAP治疗仅在患者短期神经功能改善方面有统计学上的优越性,并没有显著降低卒中患者频谱脑电图分析中的alpha和delta振荡,没有改善患者认知或神经功能[33],在血管事件复发方面也未有明显的统计学上的益处[34]。

综上所述,虽然CPAP治疗在二者合并症患者中的疗效在临床症状的改善方面值得肯定,但在卒中预后、心脑血管事件复发和长期神经认知功能改善方面的作用还是存疑,其疗效还需要更大样本数据的证明和评估。

而对于CPAP治疗不耐受或无效的OSAHS患者,目前临床还有一些其他可供选择的替代治疗方法,例如体位治疗等。Souza等[35]和Martínez等[36]利用随机对照试验测试了轻度床头抬高对OSAHS严重程度和睡眠质量的影响,发现其显著降低了52例OSAHS患者的AHI值、提升了最低氧饱和度及睡眠效率,表明HOBE可在不干扰睡眠结构的情况下显著改善OSAHS的严重程度及临床症状。

同时,CIH作为OSAHS和CSVD所共有的核心病理机制过程,针对CIH的治疗可能是一种治疗OSAHS和CSVD患者的有前景的新治疗方法,可以改善部分可逆的神经认知功能。而在这方面目前已有一些先进的基础研究进行了一系列尝试,例如Li等[37]发现氢气作为一种新型有效的抗氧化剂存在一定的神经保护作用,吸入氢气可抑制CIH所诱导的氧化应激过程,还可增加海马区Bcl-2/Bax的比值,抑制神经元凋亡,通过抗氧化和抗凋亡的双重作用减轻CIH所诱导的神经认知功能损伤。石杉碱甲作为一种有效的铁螯合剂,也可减轻CIH所介导的细胞凋亡和氧化应激,从而达到改善海马区认知障碍和神经元损伤的目的,它具体的作用路径为下调CIH所介导的高水平NADPH氧化酶(NOX 2、NOX 4)从而显著降低活性氧水平,增加海马区Bcl-2/Bax的比值和抑制caspase-3的裂解[38]。还有研究证明,阿托伐他汀可通过Toll样受体4及其下游信号通路减弱CIH诱导的海马神经元损伤来达到神经保护的目的[39]。

在临床药物研究方面,丁苯酞作为改善AIS患者中枢神经系统损伤以及促进患者神经功能缺损恢复的首选药物,近来有临床研究证实其在老年重度OSAHS患者中也有着明显的治疗作用。该试验采用PSG测量法选取120例老年重度OSAHS患者,将OSAHS患者随机分为无创通气对照组(A组,n=40)、丁苯酞治疗组(B组,n=40)和丁苯酞联合无创通气组(C组,n=40)。3组治疗前血浆NO、ET-1差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。3组治疗后较治疗前血浆NO水平下降,ET-1水平升高(P值均＜0.01);且与B组比较,A组和C组NO及ET-1改变幅度更大(P值均＜0.05);与A组比较,C组血浆ET-1水平降低更多(P＜0.05),证明丁苯酞可通过提高NO水平和降低血浆ET-1水平,改善老年重度OSAHS患者的血管内皮功能从而达到改善患者临床症状的目的[40]。这也提示了治疗神经传导方面的脑神经药物可能也对OSAHS患者的治疗起到辅助作用,为OSAHS合并CSVD的患者提供了新的治疗方向。

总之,对于OSAHS合并CSVD患者的临床治疗手段目前还比较匮乏,CPAP由于CSVD患者的易不耐受性导致其适用情况较窄,找到其有效的替代治疗手段是临床迫切所需,针对患者病理机制的多种新型药物及措施也需进一步临床试验研究和探索。

4 总结与展望

综上所述,OSAHS与CSVD的发生密切相关,OSAHS增加CSVD发生的风险,CSVD所导致的中枢系统损害也是人群中OSAHS的产生机制之一,两者相互影响的机制尚需更多临床数据的论证。临床数据支持OSAHS的早期诊断和治疗可改善患者脑微血管灌注、氧合和高血压,防止进一步的大脑微血管和神经血管损伤;而针对CSVD的脑神经及血管灌注类药物也对OSAHS起到一定的治疗作用。CPAP作为目前临床上公认的治疗OSAHS的首选手段,但对其是否能降低心脑血管事件的风险及预后仍存在一定争议,提高OSAHS的早期干预预防对降低脑卒中合并率具有重要临床意义,针对OSAHS合并CSVD的系统性诊疗方案亟待探索。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突