抗血管生成治疗鼻咽癌的临床研究进展*

杨振东，王仁生

（广西医科大学第一附属医院放疗科，南宁 530021）

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)的地理分布极不平衡，虽然在世界范围内并不常见，但在东亚和东南亚却是常见的恶性肿瘤之一，尤以我国最为高发[1-2]，且大部分集中在广西和广东两地[3-4]。放疗是NPC最为根本和有效的治疗方式，尽管得益于调强放疗(intensity modulated radiotherapy,IMRT)的广泛开展以及化疗的联合应用，NPC的总体疗效较二维放疗时代明显提高，早期患者的5 年生存率超过90%，但进展期患者仅为60%左右，复发转移患者的预后更差[5-7]。抗血管生成治疗具有独特的抗肿瘤作用机制，其疗效和安全性已在多种恶性肿瘤的临床实践当中获得证实[8-13]。在放、化疗的基础上联合抗血管生成治疗有望进一步提高NPC的疗效，本文就抗血管生成治疗NPC 的临床研究进展综述如下。

1 抗血管生成治疗独特的作用机制

1.1 抑制肿瘤新生血管生成 1971 年，Folkman[14]发现肿瘤的发展、侵袭和转移均高度依赖于新生血管的生成，并对其可能的机制做出了详细的阐述，继而提出了具有里程碑意义的“饿死肿瘤细胞”理论。在生理情况下，血管生成受到多种分子和多重机制的复杂且精密的调控，从而能够形成具有高度的组织特异性、结构严谨、层次分明的血管网络，以维持胚胎发育、生长和组织修复等生理过程的正常运作。然而肿瘤细胞能够释放出大量的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)，并抑制血管生成抑制因子的分泌，使得血管生成的调控机制失去平衡，导致肿瘤新生血管迅猛、无序增生并构成了异常紊乱的庞大补给网络，肿瘤在营养物质供应充足的情况下得以迅速增殖，并且变得更加具有侵袭性，最终导致了转移的发生[15]。以VEGF等作为靶点的抗血管生成治疗能够通过阻断促血管生成因子等的释放，抑制新生血管的生成，从而摧毁肿瘤的补给网络，达到“饿死肿瘤细胞”的目的，为恶性肿瘤的治疗开辟了一条全新途径。

1.2 诱导肿瘤血管正常化 然而抗血管生成治疗摧毁了肿瘤的补给网络，理应加剧肿瘤组织的乏氧并阻碍药物的运输，进而拮抗放、化疗的效果。为了解释这一矛盾，Jain[16-17]和Winkler等[18]先后提出了“血管正常化”和“时间窗”概念，即抗血管生成治疗并非简单的抑制肿瘤新生血管的生成，而且具有诱导肿瘤血管正常化的作用。在抗血管生成治疗开始后且肿瘤血管开始退化前的一段特定时期内，通过阻断VEGF/血管内皮生长因子受体-2(vascular endothelial growth factor receptor-2,VEGFR-2)的表达，上调使血管生成素-1，激活基质金属蛋白酶，加速基底膜的降解，使得肿瘤血管的周细胞覆盖水平增加，病理性增厚的基底膜重新变薄并且连接得更加紧密，从而重构肿瘤的紊乱血管，修复其功能异常，肿瘤血管的渗透性降低，使得肿瘤内部的血流灌注增加，肿瘤微环境的乏氧改善，药物运输效能提高，增加了肿瘤细胞对于放射线及化学治疗的敏感性。

2 抗血管生成治疗NPC

VEGF 可诱导新生血管生成，在NPC 淋巴结转移中发挥了关键作用[19]。另有研究显示，转移性NPC 患者的血清VEGF 水平显著升高[20]。此外，近70%EB 病毒(epstein barr virus，EBV)阳性的NPC 患者存在VEGF过表达，并且与高淋巴结受累率、高复发率和低总生存率(overall survival,OS)相关[21]。而Druzgal等[22]的研究则表明，治疗后VEGF水平下降的NPC患者与不下降者相比，具有更好的无瘤生存率。上述研究均为NPC 的靶向抗血管生成治疗提供了坚实的理论基础。

2.1 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗是最早用于治疗NPC的抗血管生成药物之一，属于重组人源化单克隆抗体，能够选择性地与VEGF结合，阻止其与受体相互作用，并阻断其生物活性，从而抑制肿瘤新生血管的生成。一项采用放化疗联合贝伐珠单抗治疗局部晚期NPC 的Ⅱ期临床试验(RTOG 0615)显示，入组的44例患者2年OS达到90.9%。在不良反应方面，出血的发生率为20.5%，但均为1～2 级[23]。在另一项四臂临床研究中，采用吉西他滨+顺铂(gemcitabine pluscisplatin，GP)联合不同剂量的贝伐珠单抗或舒尼替尼治疗Ⅲ-ⅣC期NPC，并采用PET评价疗效。结果发现与舒尼替尼组相比，贝伐珠单抗组的耐受性更好，并且高剂量贝伐珠单抗组的生物学完全缓解率（complete remission,CR）明显更高，该组局部晚期病例的3 年无复发生存率达到了88%。治疗结束后的病理活检则证实贝伐单抗组肿瘤组织的免疫细胞浸润增加，伴有周细胞覆盖增加，提示贝伐珠单抗具有诱导肿瘤微血管成熟的效应，从而改善肿瘤的血流灌注，并有利于免疫细胞进入肿瘤[24]。此外，近期一项纳入了112 例并发放射性脑坏死NPC 患者的多中心、随机、对照临床试验结果表明，贝伐珠单抗治疗组与糖皮质激素治疗组相比，反应率明显更高(65.5%vs.31.5%,P＜0.001)。通过核磁共振分析，两组患者放射性坏死体积的平均缩减率分别为51.8%和19.3%。而在临床症状改善率方面，贝伐珠单抗治疗组则明显更高(62.1%vs.42.6%,P=0.039)。该方案最主要的不良反应为高血压(20.6%)[25]。

2.2 重组人血管内皮抑制素 重组人血管内皮抑制素（商品名：恩度）是在原始内皮抑素的基础上研发的一种新型血管内皮抑制剂，具有多靶点抗肿瘤血管生成的效应，通过直接参与胞内信号通路或调控内皮细胞表面蛋白，以及调控肿瘤内部微环境（如改善肿瘤内部的pH 值、改善组织间压力）等途径发挥作用，能够抑制形成血管的内皮细胞的迁移，进而抑制肿瘤新生血管的生成并阻断肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤生长目的[26-29]。在一项Ⅱ期临床试验中，采用恩度联合GP 方案治疗转移性NPC，结果显示总的有效率(overall response rate,ORR)为85.7%，CR 率达到50%，1 年无进展生存(progression-free survival,PFS)率和OS 率分别为69.8%和90.2%，最常见的3、4级不良反应为中性粒细胞减少(46.4%)和血小板减少(14.3%)，提示恩度联合GP 方案可作为转移性NPC 的潜在治疗选择[30]。另一项恩度持续静脉维持用药联合放化疗治疗rⅢ-ⅣB期局部复发NPC的临床研究结果显示，CR率为90.9%(20/22)。此外，该研究还发现二程放疗后鼻咽黏膜坏死的发生率为31.6(7/22)，提示恩度具有降低鼻咽黏膜坏死风险的作用，机制可能与恩度具有诱导肿瘤血管正常化从而改善血供并缓解乏氧有关[31]。Kang等[32]采用恩度联合IMRT治疗局部晚期NPC，结果发现与化疗联合IMRT组相比，恩度联合IMRT 组的疗效相似，并且急性不良反应明显更轻，能够有效改善患者的生活质量。Li 等[33]开展了一项Ⅱ期、多中心、随机、对照临床试验，对比了恩度联合诱导化疗序贯同期放化疗与单纯诱导化疗序贯同期放化疗治疗局部晚期NPC的疗效，结果显示尽管两组的5年OS、PFS、无转移生存以及局部区域无复发生存均无明显差异，但联合恩度治疗组的颈部转移淋巴结CR 率明显更高(91.1%vs.72.4%,χ²=3.897,P=0.048)，并且表现出良好的耐受性。此外，Yang等[34]借助超声造影手段(contrast-enhanced ultrasonography,CEUS)观察NPC 经恩度治疗后鼻咽部原发肿瘤的CEUS 相关参数的变化，结果发现在恩度治疗开始后的5 天内，鼻咽部原发肿瘤的CEUS相关参数如峰值强度(peak intensity,PI)、达峰时间(time to peak，TTP)和造影剂平均通过时间(mean transit time，MTT)均出现了明显的动态变化，PI 先增强后减弱，而TTP 和MTT 则先缩短后延长，提示恩度具有诱导鼻咽部原发肿瘤血管正常化效应，从而在特定的“窗口期”内改善其血流灌注，为优化恩度联合放、化疗的应用模式提供了临床依据。

2.3 阿帕替尼 阿帕替尼是一种新型的小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI),能够选择性地靶向细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号传导，从而抑制肿瘤新生血管的生成。Li 等[35]开展了一项开放性的单臂探索性研究，采用阿帕替尼单药治疗二线治疗失败的复发/难治性NPC，结果显示ORR 为31.37% (16/51)，中位OS 和PFS分别为16个月和9个月。较常见的不良反应为高血压、蛋白尿和手足综合征，但多为1、2级。在另一项研究中，Zhou 等[36]采用低剂量阿帕替尼（125 mg/d）联合替吉奥作为二线及以上方案治疗伴有肝肺转移的NPC，结果发现在完成了4 周期治疗的41 例患者中，ORR 为34.1%，疾病控制率(disease control rate,DCR)为80.4%，中位OS 为22.1 个月，2 年生存率为41.5%。常见不良反应包括了食欲下降、血脂异常、高血压、骨髓抑制、疲乏和手足综合征等，但均可耐受。陈少卿等[37]采用阿帕替尼联合GP 方案二线治疗复发转移性NPC，结果显示ORR为56.25%，DCR 为93.75%，CR 2 例(12.5%)，中位PFS 5.5 个月，且大部分不良反应为1、2 级。此外，在李璐等[38]开展的一项单臂、多中心Ⅱ期临床研究中，采用阿帕替尼作为转移性NPC放化疗后的维持治疗方案，结果显示21 例入组患者的中位OS 为16.6 个 月，中 位PFS 为10.8 个 月，1 年PFS 率 为31.9%，常见不良反应包括了高血压、疲乏和手足综合征等。

2.4 舒尼替尼 舒尼替尼是一种多靶点的口服小分子TKI，通过抑制VEGFR的活性是其关键作用途径之一。Hui等[39]采用舒尼替尼单药治疗放化疗后进展的NPC，结果显示中位疾病进展时间(time to progression,TTP)为4.4 个月，中位PFS 为3.5 个月，1 年OS 率为35.7%。值得注意的是，该方案最主要的不良反应为出血，发生率为64%，并且有2例患者死于严重的出血事件，这可能与原发肿瘤侵犯颈动脉鞘区有关。因此，其疗效和安全性仍需进一步的研究加以验证。

2.5 帕唑帕尼 帕唑帕尼作用机制与舒尼替尼类似。在一项纳入了33 例患者的Ⅱ期临床研究中，Lim等[40]采用帕唑帕尼单药治疗经一线及以上治疗失败的复发转移性NPC，结果发现部分缓解率(partial response,PR)为6.1%(2/33)，DCR为54.5%(18/33)，常见不良反应包括疲乏、手足综合征、厌食、腹泻和呕吐等，并且有2 例患者分别死于鼻衄和心肌梗死。因此，其应用于临床实践仍有待进一步的研究加以探索。

2.6 阿柏西普 阿柏西普属于抗血管生成蛋白，由人类VEGFR细胞外区与人免疫球蛋白-1的Fc区融合而成，通过与VEGF竞争性结合干预其生物效应，从而阻断其与内皮细胞受体的相互作用。Huang等[41]开展了一项Ⅰ期临床试验，采用阿柏西普联合多西他赛治疗转移性NPC，结果显示PR 为56.2%(9/16)，DCR 为68.8%(11/16)，主要不良反应包括口咽痛、口腔黏膜炎和中性粒细胞减少性感染等。提示阿柏西普治疗NPC 疗效尚可，并且安全性可控，但由于样本量小，故需要更大规模的前瞻性对照研究加以验证。

2.7 联合免疫治疗 抗血管生成治疗能够诱导肿瘤血管正常化，对肿瘤微环境进行免疫修饰，从而促树突状细胞成熟、提升T细胞转运功能，并逆转免疫抑制状态等[42]，为抗血管生成+免疫治疗的联合模式提供了理论基础，是目前肿瘤领域的研究热点，并且已在肝癌初见成效并显示了可控的安全性[43-44]。尽管该模式用于NPC仍缺乏高级别循证依据，但已经有一系列的临床试验正在开展，如阿帕替尼联合卡瑞利珠治疗顺铂耐药的复发转移性NPC(NCT04547088)、贝伐珠单抗联合帕博利珠单抗治疗经顺铂一线及以上治疗失败的EBV 阳性的复发转移性NPC(NCT03813394)，以及特瑞普利单抗、恩度联合放、化疗治疗局部晚期[T4 或（和）N3]NPC(NCT04447326)等，结果值得期待。

3 结语

VEGF 在NPC 中高表达且与预后相关，为抗血管生成治疗提供了必要靶点。此外，抗血管生成治疗具有诱导肿瘤血管正常化的作用，这为抗血管生成协同放疗、化疗、免疫治疗及其他治疗手段创造了有利条件，并已在临床实践当中初现成效，但其不良反应尤其是出血及心血管事件等值得高度重视。一系列高质量的临床研究正在开展，相信随着结果的揭晓，抗血管生成治疗NPC的临床应用模式将进一步得以优化，从而改善NPC 尤其是进展期NPC患者的预后。