影像组学在预测乳腺癌新辅助化疗疗效的研究进展

代青立 杨敏 综述 段庆红 审校

乳腺癌是女性最常见的癌症，全球发病率逐年上升，在女性癌症的死亡因素排第二［1］。新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）通常用于局部晚期、原发病灶大于3 cm 的乳腺癌及炎性乳癌，其优点是能在术前缩小肿瘤体积、将不能手术的病灶转化为可切除的病灶、提高保乳率、减少腋窝手术范围［2,3］。对NAC 的病理完全反应（pathological complete response，PCR）被认为是预测总生存率的早期替代终点［4］，尽管手术切除标本的组织病理学检查是反应评估的金标准，但其具有滞后性。能否非侵入性检查且准确、安全的评估术前PCR 目前仍是一项挑战。影像学检查是目前乳腺癌最常用的检查手段，包括乳腺X 线、计算机体层成像（CT）、正电子发射计算机断层显像（PET-CT）、超声以及磁共振成像（MRI）等检查，可从这些影像检查中直观的读取特定的影像信息如大小、边缘、信号及密度等，但仅凭二维形态学特征尚不能有效评估预测术前PCR。深入挖掘病灶内部隐藏的微观特征，则需要用图像处理算法挖掘。影像组学能够深度挖掘肿瘤影像的异质特征，对肿瘤的临床诊断和疗效预测提供更多有效信息，是目前一种重要的新型影像研究方法［5］。本文将基于不同成像方式的多种影像组学在预测乳腺癌NAC 疗效的主要研究及进展进行综述。

影像组学概念及主要研究内容

影像组学在2012 年由荷兰学者Lambin 等［6］提出，是指从医学图像中自动化高通量提取和分析大量高级定量特征，将图像特征与肿瘤表型和基因型特征结合起来对肿瘤提供有价值的诊断、预后及预测信息［7］，是计算机工程学实现精准医疗的一种重要研究方法。影像组学研究主要包括以下内容：（1）获取高质量和标准化的图像。（2）图像分割：对肿瘤区域即兴趣区进行勾画，图像分割方法包括手动分割、半自动分割及全自动分割。（3）图像特征提取：包括一阶直方图、二阶直方图或纹理特征、高阶特征。（4）预测模型的建立和验证，常用建立模型的方法包括决策树、支持向量机、随机森林、增强树及神经网络等。

乳腺癌新辅助化疗和疗效评估

乳腺癌NAC 是在手术或放疗等局部治疗前，针对初治且尚未发生远处转移的乳腺癌患者进行的全身系统性治疗，可缩小原发肿瘤的大小、提高可切除性，为局部晚期和不能手术的乳腺癌患者提供手术的可能［8］。NAC 作为乳腺癌系统性治疗的重要组成部分，主要是采用蒽环类和紫杉类药物为主的单一或联合治疗方案［9,10］。研究表明，大多数乳腺癌患者NAC 疗效较好，整体有效率为60%～90%，但仍有10%～35%患者疗效较差，甚至在化疗期间病灶较前进展，所以术前准确评估及预测PCR，可及时调整化疗方案及手术方式，避免无效化疗给患者带来的不良反应是NAC 前急需解决的问题［11,12］。目前临床上NAC 疗效评估主要包括临床评价和病理评价。临床评价主要分为临床触诊及影像学评价，评价方式主要是应用RECIST 1.1 评价体系，通过比较NAC 前后肿瘤在影像上的大小来评价疗效［13,14］。虽然病理结果是金标准，但其通常是由针吸活检获取的组织样本，由于部分组织样本相对较小，乳腺癌肿瘤具有异质性，从样本中评估的临床分子标记物和组织学特征尚不能代表整个肿瘤［15,16］，并且病理评估只能在手术之后进行具有滞后性和创伤性，使早期评估难以实现。除此之外，最新研究报道一些临床生物因子和部分基因也具有一定疗效预测作用，如Ki-67、DNA拓扑异构酶IIa 及P53基因［17,18］。到目前为止，尚缺乏准确、方便、廉价的方式在治疗前准确预测乳腺癌NAC 疗效。

影像组学预测乳腺癌新辅助化疗疗效的应用

1.乳腺数字X 线摄影

乳腺钼靶是乳腺癌筛查和NAC 随访中常用的成像方式［19］，其优点为操作简便且价格低廉。然而，由于腺体密度在钼靶X 线诊断方面影响较大，对于致密型腺体的女性患者，往往很难分辨出乳腺肿瘤的边界，故其在NAC 疗效评估和预测方面应用价值有限。但部分学者利用部分钼靶成像新技术进行了影像组学分析有效尝试。增强光谱钼靶（contrast-enhanced spectral mammography，CESM）是一种新应用的钼靶成像技术，该技术将碘化对比剂与标准乳腺X 线摄影相结合，以提高病变的显著性［20］。Wang 等［21］对接受CESM 检查和NAC 治疗的117 例乳腺癌患者的CESM 图像进行影像组学分析，提取了792 个影像学特征，包括基于形态、大小、一阶特征和纹理特征，使用多变量逻辑回归分析开发了一个包含影像组学评分和独立临床危险因素的影像组学Nomogram 图，以此来预测肿块术前对NAC 的敏感度，结果显示训练组和验证组中曲线下面积（area under curve，AUC）分别为0.877 和0.81，具有良好的预测性能，表明基于CESM 影像组学Nomogram 图对预测NAC 的敏感度具有潜在可行性。但由于乳腺钼靶成像仅单平面成像，重复性欠佳。当病灶边缘不清晰或有毛刺时，由于邻近正常腺体组织的掩蔽，使评估NAC 疗效的准确性降低，所以基于乳腺钼靶X 线影像组学分析实现早期预测NAC 疗效尚有待更深入的研究。

2.CT

胸部增强CT 检查已被美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南列入乳腺癌术前常规检查之一，主要目的是辅助临床分期。部分学者也基于乳腺CT 成像进行了影像组学分析，并证明其预测NAC 效能的可行性。Huang 等［22］进行了基于CT 增强的影像组学预测乳腺癌NAC 疗效的研究，该研究回顾性分析了215 例乳腺癌患者，分别从瘤内和瘤周区域CT 增强图像提取选择影像特征，并将所提取的瘤内和瘤周特征与分子特征相结合，构建了多参数影像组学Nomogram 图。结果显示影像组学Nomogram图对NAC 治疗前预测PCR 的AUC 为0.818。该研究成功建立了基于CT 增强影像乳腺癌NAC 治疗前PCR 个体化预测的影像组学Nomogram 图，肯定了基于CT 增强影像组学预测价值，可帮助临床决策和改善患者预后。

3.PET-CT

PET-CT 是一种高敏感和高特异的无创性肿瘤代谢评估工具，可提供乳腺癌NAC 后肿块代谢反应变化，从而将无效治疗相关毒性降至最低［23］。常规PET-CT 检查有助于预测NAC 疗效，其评估残余病灶的灵敏度为71%～94%、特异度为66%～89%、符合率为75%，仅次于MRI［24］，遂部分研究者也利用PET-CT 图像进行了影像组学分析预测NAC 疗效。

Li 等［25］从100 例接受NAC 的乳腺癌患者的PET-CT 图像中提取了2210 个影像特征，使用监督学习及随机森林方法从选择的特征中构建预测NAC 疗效反应模型和PCR 的影像预测因子并进行评估，结果示PET-CT 预测模型在训练分割集上的预测符合率为85.7%，AUC 为0.844，在独立验证集上的预测符合率为76.7%，AUC 为0.722。当纳入年龄时，训练分割集和独立验证集的符合率和AUC 均有所增加，两者都优于临床预测模型，在治疗前PET-CT 的影像预测因子结合患者年龄能够预测NAC 疗效，可为患者提供有益的数据。Antunovic 等［26］使用LIFEx软件对79例接受预处理分期的乳腺癌患者的PET-CT 图像提取特征，通过多变量逻辑回归模型分析影像组学特征与PCR 的关系。研究表明HER2+和三阴型比Luminal型更有可能在NAC 中实现PCR。Lee 等［27］利用PET-CT 扫描的纹理参数和临床病理因素建立一个联合模型来预测乳腺癌患者对NAC 的疗效反应，结果显示在多变量逻辑回归模型中包括HER-2、组织学分级、Ki-67 及影像组学参数梯度偏斜度、梯度峰度、对比度等被选为重要的预后变量，包含临床病理因素和纹理特征的预测能力显著高于只有临床病理因素的模型，与单独的临床病理因素相比，从PET-CT 中添加纹理特征可提供更多关于治疗反应预测信息。Molina-García等［28］手动分割提取并分析了68 例局部晚期乳腺癌患者的PET-CT 图像，计算了16 个3D 异质性纹理并评价PET-CT 获得的结构参数预测NAC 疗效的价值，结果显示低灰度游程矩阵、长游程高灰度因子与NAC 应答关系密切，表明PET-CT 图像中提取的纹理参数是NAC 疗效和预后的有效预测指标。纹理特征是反映肿瘤异质性的良好指征，可从灰度共生矩阵、灰度游程矩阵和灰度区域大小矩阵中提取出反映感兴趣区域内像素异质性的特征，也有效解释了多种基于纹理特征的组学模型对预测NAC 疗效获得良好预测效能，但是诸多纹理特征是否与肿瘤异质性具有一一对应关系尚还不清楚。

另外，基于乳腺癌患者预处理或化疗期间的PET-CT 影像组学特征分析，能够更有效对NAC疗效进行评估和预测，联合临床病理因素可进一步提高预测效能。然而，由于浸润性小叶癌和导管原位癌在PET-CT 上摄取较低、空间分辨率有限、易低估病灶疗效并且PET-CT 辐射剂量高、费用昂贵，所以PET-CT 在目前基层医院内难以作为评估NAC 疗效的常规检查方法。

4.超声

超声可较准确的测量残余病灶，经超声测量的肿瘤大小与病理学检查具有较高相关性，还可以通过监测血流参数的变化来评估病灶变化。因其成本低、无辐射，可推荐用于评估及预测乳腺癌治疗前、治疗中和治疗后的NAC 反应［29］。

首先，很多学者分析了基于普通二维超声乳腺癌图像影像组学特征对NAC 疗效预测作用。李蔓英等［30］基于灰阶超声的影像组学模型预测乳腺癌NAC 疗效，根据NAC 疗效分为临床应答与无应答组，该研究回顾性分析了53 例乳腺癌患者的超声图像，使用AK 软件手动勾画兴趣区提取1044 个影像学特征，采用R 语言的最小绝对收缩和选择算法进行特征降维筛选特征变量并采用多变量逻辑回归建立模型，结果显示NAC 临床应答组的直方图熵、熵、Haralick 熵均低于无应答组，熵可反映肿瘤内部的复杂性，熵值越大，表明该肿块内部结构越复杂。该模型预测乳腺癌NAC 后临床应答的AUC 为0.88，敏感度88%，特异度81%，且校正曲线及决策分析均显示具有良好的预测性能。另Jiang 等［31］对592 例经活检证实为局部晚期乳腺癌患者提取治疗前后肿瘤的超声组学特征，采用最小冗余度最大相关算法和最小绝对收缩选择算法进行特征选择和模型构建，基于深度学习超声组学Nomogram 图用于术前评估乳腺癌NAC后的PCR，结果显示超声组学Nomogram 图可准确的预测PCR，可为个体化治疗提供有价值的信息。

随着超声技术的发展，评估乳腺癌NAC 疗效不仅局限于普通二维超声，超声弹性成像、超声造影及定量超声光谱学等新技术在评估疗效方面具有较高的灵敏度和特异度，可从病灶弹性、血流灌注以及微循环等方面来监测病灶的变化。Gu等［32］从62 例浸润性乳腺癌患者的NAC 前期、中期及手术前超声图像中测量的剪切波弹性成像参数来评估浸润性乳腺癌患者的NAC 疗效，结果表明在NAC 中期剪切波弹性成像影像组学特征对预测NAC 的PCR 价值较高，联合ER+、Ki-67 进一步提高超声剪切波弹性成像的预测能力。Zhang等［33］利用计算机提取的超声造影图像影像组学特征评估乳腺癌对NAC 的反应，从21 例乳腺癌患者NAC 前后的超声造影视频中提取定量灌注和纹理特征并计算时间-强度曲线特征包括肿瘤内的时间-强度AUC 和计算机检测的参考区域内的时间-强度AUC 之间的差异，结果示NAC 应答者肿瘤内对比度增强，异质性降低，表明提取的超声造影特征显示NAC 后肿瘤的新血管形成减少且更不均一，基于微血管的纹理分析对肿瘤应答评估具有很高的预测价值。DiCenzo 等［34］利用定量超声（quantitative ultrasound，QUS）影像组学对82例局部晚期乳腺癌患者建立预测NAC 疗效模型，从归一化功率谱中提取定量超声光谱学参数并基于6 个QUS 特征使用灰度共生矩阵进行纹理分析，采用Fisher 线性判别、K 最近邻和支持向量机三种机器学习算法进行分类分析比较，结果显示K 最近邻分类性能最好，符合率、灵敏度及特异度分别为87%、91%和83%，基于定量超声影像组学可根据预处理特征预测NAC 疗效，具有可接受的准确性。

5.MRI

MRI 具有多参数成像、组织分辨率高、无创伤且无辐射的优点，被广泛应用于乳腺癌NAC 疗效评估。MRI 多参数成像可提供肿瘤灌注和血管分布的信息，在多个水平上可视化肿瘤结构变化及量化肿瘤进展过程的功能变化并提供治疗相关特定信息［35］。在多参数乳腺MRI 检查序列中，主要核心部分为磁共振对比增强（dynamic contrastenhanced MRI，DCE-MRI），功能序列如扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）也是目前研究热点。

DCE-MRI 是对比剂通过血管进入肿瘤间质的运动，对组织微血管灌注、通透性以及血管生成变化敏感，是评估对NAC 反应可靠的技术，DCEMRI 成像缩短T1弛豫时间，增加组织信号强度和微血管通透性，从中提取的影像组学特征可从肿瘤血流动力学、异质性以及内部复杂程度等多方面对乳腺癌疗效评估、诊断及预后进行精准分析。相较于其他方法，已报道的基于治疗前DCEMRI 图像中提取特征来早期预测NAC 疗效具有更高效能。Liu 等［36］收集了来自多中心586 例符合入组标准的乳腺癌患者NAC 前的DCE-MRI 图像并从T2WI、T1WI 增强和DWI 序列提取影像组学特征，基于三个MRI 序列中每一个及其组合构建4 个影像组学特征，结果显示多参数MRI 影像组学模型对预测PCR 的AUC 为0.79，明显优于基于病理特征的临床模型及常规MRI 信息预测性能。DWI 反映了水的扩散率并提供了关于细胞膜完整性和肿瘤细胞结构信息，对化疗引起的肿瘤内部变化敏感，可为预测化疗反应提供补充信息。Chen 等［37］从91 例乳腺癌患者的DCE-MRI 和ADC 图中提取了396 个影像学特征建立影像组学Nomogram 图对PCR 进行预测，结果显示结合DCE-MRI 和ADC 图模型的影像组学Nomogram图AUC 为0.837，比单独结合DCE-MRI 或ADC图模型具有更高性能。研究表明结合DWI 和T1WI增强以及临床因素多参数MRI 成像建模在预测对NAC 反应方面可实现更好和更稳定的预测性能。

不同的化疗程期，肿瘤内部异质性会发生改变，这也是NAC 治疗的基础。除了分析化疗前MRI图像，Fan 等［38］回顾性分析了114例单侧乳腺癌患者，治疗前后对每位患者进行DCE-MRI 扫描，通过计算基线和后续图像之间相对网络特征变化来评估整个肿瘤的微观特征变化。结果表明NAC 反应者通过纹理评估肿瘤的异质性降低，DCE-MRI 的纹理特征变化可反映肿瘤异质性降低的变化，提供早期预测乳腺肿瘤反应。研究表明定量分析化疗后乳腺DCE-MRI 图像的影像组学特征可作为与肿瘤对NAC 反应相关有价值的影像标记。另Sutton 等［39］基于MRI 影像组学分类器在术前MRI 图像上对乳腺癌PCR 后NAC 分类，对278 例浸润性乳腺患者NAC 前后DCE-MRI 图像进行肿瘤体积分割并提取影像组学特征，根据NAC 前MRI 影像组学特征计算NAC 后特征，将特征通过随机森林机器学习的分类器构建分类PCR 的模型。结果显示影像组学和分子亚型相结合的影像组学分类器能在MRI 上对PCR 准确分类，并推测肿瘤异质性相关的影像组学特征中MRI纹理参数与NAC 疗效密切相关，纹理参数可以量化分析图像像素空间分布特征，从而反映肿瘤内部异质性。关于MRI 纹理参数的研究，Eun 等［40］回顾了136 例接受NAC 治疗和手术的乳腺癌患者，对其在3 或4 个周期NAC 治疗前后的T2WI、T1WI 增强、DWI 及ADC 图像进行纹理分析，应用随机森林方法分别建立PCR 和非PCR 者的分类模型，结果表明基于T1WI 增强的模型具有最高的预测性能，AUC 为0.82。

虽然研究表明众多基于DCE-MRI 图像的影像组学模型对NAC 疗效预测取得了很好的效能，但对于增强时间点和扫描序列的选择标准仍很模糊。Ahmed 等［41］现在对比计注入1～3 min 内时间节点提取的特征在预测化疗疗效、淋巴结转移及分组中均有较高的效能。Fusco 等［42］基于DCEMRI 研究半定量时间-强度曲线参数与动脉期影像组学特征对早期预测乳腺癌NAC 疗效反应，回顾性研究了45 例乳腺癌患者NAC 前后的DCEMR 图像，手动分割动脉期图像并提取了11 个半定量参数和50 个纹理特征进行测试，结果显示PCR 患者和非PCR 患者的中值在熵、长期强调、纹理特征和动态半定量参数的标准化形状指数方面存在显著差异，动脉期的纹理特征在区分PCR患者和非PCR 患者方面结果最佳，AUC 为0.93。

综上所述，影像组学在图像中高通量提取大量定量影像特征，通过与病变的病理生理和基因型特征来建立模型。近年来报道了大量关于各类影像组学与NAC 疗效预测相关性研究，证实了影像组学能够改善常规影像检查对NAC 疗效评估和预测的准确性，推动了精准医疗的发展。随着对肿瘤分子机制的进一步认识，从基因水平上预测肿瘤的易感性和治疗反应已成为可能，但由于乳腺癌基因表达和信号通路转导的复杂性，将其与影像组学数据特征结合进行分析较为困难。随着影像组学的发展，这将是一个研究重点。另外，尽管存在不同设备获取乳腺图像缺乏统一标准、部分研究样本总量过小、重复性不高等情况，但随着影像组学研究方案的不断改进与完善，乳腺影像组学的临床研究价值将会进一步提高。