慢性阻塞性肺疾病合并轻度认知障碍研究进展

王童 郭晋瑜 刘学军

1山西医科大学,太原 030000;2山西医科大学附属第一医院老年病科,太原 030000

COPD是以持续的呼吸道症状及气流受限为特征的,可以预防和治疗的常见病。研究证明,COPD在中国已成为第三大死亡原因,且其患病率可达8.2%。然而在COPD患者中仅有35.1%进行了诊断,6.5%进行过肺功能的测定[1],这种低就诊率、低诊断率导致患者病程持续进展,从而出现了多种并发症或合并症,极大的影响患者的生存率及生活质量。除此之外,COPD患者往往有多种合并症,例如焦虑、抑郁、骨质疏松症、心血管疾病、肺癌和轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)等。

MCI是指记忆力或其他认知功能进行性减退,但不影响正常的生活能力,且未达到痴呆的诊断标准的综合征。目前有许多研究证明,慢性疾病更容易合并MCI。一项研究调查了4 375例中国老年人[2],结果显示,在3年时间内对于COPD人群MCI发病率为18.8%,而非COPD人群MCI发病率为14.6%,COPD比非COPD患者MCI及痴呆风险要高很多。另一项Yohannes等[3]的荟萃分析指出,COPD合并MCI的患病率为25%,即每4例COPD患者中即有1例MCI患者。有研究认为,COPD患者的认知功能障碍主要表现在执行力、记忆力、注意力等方面[4]。而这些认知功能的损害会极大影响到患者的治疗依从性及自我管理。此外,也有研究认为某些领域的认知功能受损可能是COPD患者病死率的预测因子[5]。尽管目前已经认识到MCI的重要性,但对于COPD合并认知障碍的理解仍不够全面。因此,本综述旨在描述COPD合并MCI的重要机制及其目前的治疗方法,以期帮助指导临床实践。

1 COPD引起MCI的可能机制

1.1 缺氧 一项荟萃分析指出,COPD患者缺氧的严重程度与认知障碍呈正相关[6]。目前认为可能的机制有以下几点:(1)神经损害:现有的研究认为,在正常情况下,N-甲基-D-天冬氨酸受体是突触可塑性、神经元发育和突触传递的重要调节因子。在缺氧状态下,谷氨酸的过度释放激活,导致突触外的N-甲基-D-天冬氨酸受体持续激活,从而引起神经损伤及细胞死亡[7]。另一项Dodd[8]的研究指出缺氧可以影响氧依赖酶的活性,其在神经递质乙酰胆碱的合成中起重要作用,从而导致神经元功能障碍。(2)脑血流量:当人体处于静息状态时,大脑仍需要15.0%血液供应及20.0%的总氧供应来维持代谢活动[9],同时大脑对缺氧也是极其敏感的。因此在缺氧情况下,脑血管收缩,脑血流量增加从而代偿性保证大脑灌注及氧供应,但大脑对脑血流的调节是相当复杂的。Lawley等[10]的研究表明,在长时间缺氧状态下,即使整个大脑的血流量及氧供应可以维持正常,部分大脑区域(与大脑默认网络有关)如后扣带回等仍会出现血流量减低,导致这些区域灌注不足,神经活动减弱,从而引起认知功能障碍。另一项研究证明,与单纯缺血相比,缺血与缺氧同时存在会造成更为严重的脑室周围白质损害,从而影响认知功能[11]。

1.2 吸烟史 吸烟是COPD常见的诱因之一。有研究认为当前仍吸烟者发生认知损害的风险要远高于过去吸烟者及从不吸烟者[12]。目前认为吸烟影响认知功能的机制主要有:(1)尼古丁。烟草中的尼古丁是一种可以让人上瘾的物质,当吸入香烟时,尼古丁从口腔进入大脑只需要10～20 s[13]。有研究表明,尼古丁通过与尼古丁受体结合,刺激血管内皮释放NO,使血管扩张,导致血脑屏障的血管通透性增加,损害大脑的稳态[14]。此外,慢性尼古丁暴露可以通过氧化应激抑制NO的合成,从而影响脑血流灌注,影响认知功能[15]。(2)其他成分。燃烧的烟草烟雾中含有许多活性氧成分,导致体内活性氧蓄积[16],同时香烟烟雾中的成分可以激活全身炎症反应,导致白细胞聚集,以中性粒细胞及单核细胞为主,中性粒细胞可以产生自由基,这些共同导致血管内皮受损,从而影响脑血流[15]。同时吸烟时体内血小板活化因子、儿茶酚胺、血栓素增加,导致血小板激活[17],且血管内皮受损,共同导致血栓形成风险增加,从而造成脑损伤,影响认知。

1.3 高碳酸血症 尽管许多研究已经证明COPD与MCI的关系,但是对于高碳酸血症在其中的作用研究较少。一项动物实验证明,高碳酸血症的老年大鼠会出现空间记忆的损伤,这与血管对二氧化碳的反应性降低或毛细血管数量减少有关[18]。对于COPD患者,在炎症、低氧等作用下,血管内皮功能受损,这导致血管对二氧化碳的反应性降低,影响血管扩张,从而造成认知障碍[19]。此外,高碳酸血症也会导致自由基的产生,从而损伤神经元[20]。但是也有一些研究认为高碳酸血症与认知障碍关系不大[21]。

1.4 睡眠障碍 COPD患者可能由于喘息及夜间咳嗽等症状造成夜间睡眠觉醒或入睡困难。一项荟萃分析表明随着年龄的增长,睡眠障碍对认知功能的影响增加,其中记忆功能的下降与睡眠障碍有显著相关性[22]。其可能的机制与突触可塑性有关,Raven等[23]认为睡眠剥夺导致海马区域的环磷酸腺苷减少,减弱依赖于蛋白质的海马区域的突触功效,从而影响记忆功能。

1.5 其他 营养状况、炎症因子、病程长短及是否急性加重、饮酒等均会影响COPD患者的认知功能。

2 MCI对COPD患者治疗依从性的影响

2.1 自我管理 在许多慢性疾病中自我管理尤其重要。在COPD患者中,自我管理包括了症状监测,保持健康的生活方式和心理以及应对疾病对日常生活、情绪和人际关系的影响[24]。目前研究最多的是吸入器的正确使用。Turan等[25]的一项横断面研究表明,较低的认知功能可能是影响吸入器的正确使用的重要因素,这对患者的自我管理产生负面影响。另一项荟萃分析表明,认知功能受损的患者吸入器的使用能力下降,且与执行功能受损更为相关[24]。吸入器使用不当可能导致药物剂量不足,患者生活质量不能得到改善,增加急性加重率及再入院率,从而增加家庭经济负担。因此,对于COPD患者,若治疗效果欠佳,要考虑到患者是否有合并MCI的可能,并进行相关认知功能的筛查,对于COPD合并MCI患者,要更关注于给患者选择合适的吸入器并进行吸入器正确使用的指导。

2.2 药物不依从性 对于慢性病患者,服用的药物较多,在正确的时间以正确的方式服用正确数量的药物对疗效至关重要,而这需要依赖执行功能和记忆功能。执行功能可以描述为能够制订目标、计划完成和有效执行的能力[4],即可以完整的制订一项服药的计划并顺利执行,其中好的记忆功能更加可以保证按时的执行这个计划。Insel等[26]对95例老年人进行了一项为期8周的前瞻性研究,结果表明执行功能及记忆功能与服药的依从性密切相关。而另一项荟萃分析也证明,认知功能不全是药物不依从性的危险因素[27]。通过这些研究可以认识到,对于老年COPD合并MCI患者,本身老年人由于灵巧性、记忆力、听力和视力的正常下降就会有不依从的风险,而认知功能受损可能会加剧这些影响[28],由此导致治疗效果欠佳,再入院率增加。因此,对于COPD患者,早期进行认知功能的筛查,并制订针对性的用药方案及护理更为重要。

3 COPD合并认知障碍的评估

MCI的诊断是通过临床诊断及认知功能损害的客观证据得出,其中客观证据来自认知测验。目前认为总体认知功能评估有简易精神状态检查表(Mini-Mental State Examination,MMSE)及蒙特利尔认知评估(Montreal Cognitive Assessment,MoCA),MMSE是应用最多的检测工具。然而许多研究表明,MoCA对于区分MCI及健康人要优于MMSE,Pinto等[29]的一项荟萃分析表明,虽然对于区别轻度阿尔兹海默症和正常人,两种评估方法的敏感度接近,但是对于区别正常老年人及老年MCI患者,MoCA要明显优于MMSE。对认知障碍严重程度分级可以通过临床痴呆评定量表评分:0分=无痴呆、0.5分=MCI、1分=轻度痴呆、2分=中度痴呆、3分=严重痴呆[30]。其次,对于COPD合并认知障碍患者各个认知领域的评估方法主要有:(1)记忆功能评估。包括Wechsler成人记忆量表、Rey听觉词语学习测验等。目前研究认为词语学习测验能更好的区分正常人及遗忘型MCI,其敏感度和特异度为73.0%和71.0%[31]。(2)执行功能评估。研究发现改良后连线测验对于区分正常人和MCI有更好的敏感度和特异度,此外常用的测验还包括Stroop测验、符号数字模式测验等。(3)语言能力。常用的测验包括Boston命名测验、词语流畅性测验等。(4)视空间能力。画钟测验、复杂图形测验是常用的测验方法。此外,还可以对患者进行日常生活能力评估及精神行为症状评估。早期诊断及更准确的发现患者认知领域损害的类型更有利于针对性治疗。

4 COPD合并认知障碍的治疗方法

4.1 氧疗 目前已有大量研究证明,低氧血症是导致COPD患者合并MCI的机制,但是这种认知功能的损害是否是可逆性的,纠正缺氧是否可以改善认知功能?朱静和徐维国[32]的研究证明家庭氧疗可以降低COPD患者发生认知障碍的风险。而另一项横断面研究通过比较COPD患者长期氧疗组与非氧疗组的认知功能,表明非氧疗组比长期氧疗组整体认知功能偏低,这提示氧疗可以改善COPD患者的认知功能[33]。另一项Hoiland等[34]的研究也证实了这个观点,并且深入探究了氧疗改善认知功能的机制,它提出低流量氧疗虽然不会影响脑血流量,但可以增加大脑中氧气的输送,并改善脑血管功能,这也为缺氧导致脑血管功能受损的机制提出了一个可能的研究方向。尽管目前相关研究较多,但是仍缺少大样本长程前瞻性的实验证明长期家庭氧疗对认知功能的改善情况。

4.2 肺康复 肺康复治疗是一种综合性多学科参与的治疗方法,主要包括健康宣教,运动训练,呼吸肌锻炼,心理干预等,通过康复治疗可以增强对疾病的认识,提高依从性,改善呼吸困难症状,从而减轻肺部及其并发症[33]。一项针对COPD肺移植后的患者的前瞻性研究表明,肺康复训练后患者的记忆力、执行力两个认知域有较小的改善,这提示肺康复训练不仅仅可以改善患者肺部情况,还可以改善认知功能[35]。另一项Pereira等[36]进行的一项前瞻性研究,是对34例COPD患者进行基线及3个月肺康复后的认知功能评估,结果再次证明了肺康复可以改善患者的记忆功能及执行功能。但关于认知功能是否可以从肺康复训练中得到长期收益目前还没有明确定义。

4.3 认知训练 认知训练是指通过对一个或多个认知域进行训练以提升认知功能、增加认知储备的一种非药物认知治疗措施[37]。Karssemeijer等[38]的一项随机对照荟萃分析表明,积极的认知训练可以改善健康老年人及MCI患者的认知功能。但目前针对认知训练是否可以改善COPD合并的认知功能障碍的研究较少。Incalzi等[39]将入组的105例COPD患者随机分为2组,其中一组给予6个月的认知训练,通过比较对照组及干预组基线、6周、4个月、6个月的认知功能,发现仅仅言语流利性有所改善,这提示认知训练可能并不能改善COPD患者的认知功能,这可能与开始时间、训练时长等有关。但该研究结果也显示患者的认知功能未下降,这提示认知训练可能可以维持患者的认知功能,因此对于认知训练是否可以改善COPD患者的认知功能仍需要进一步深入研究。

4.4 药物治疗 Min等[40]通过建立慢性间歇性低氧高碳酸大鼠模型,模拟COPD患者的病理生理过程,并根据是否给予Dl-3n-丁苯酞治疗分为2组,结果表明,与未接受治疗的大鼠相比,治疗后的大鼠空间学习及记忆能力明显改善。Feng等[41]的研究认为磷酸二酯酶抑制剂罗氟米特可以通过升高环磷酸腺苷通路及抑制炎症通路等机制改善痴呆小鼠的认知功能。这些研究为COPD合并MCI患者的药物治疗方案提供了新思路。

5 总结

目前多项研究已经证明,对于COPD患者而言,吸烟、低氧、炎症等因素均可能增加MCI的发生风险,而MCI的发生也导致了COPD人群更差的自我管理及药物依从性,从而导致治疗效果欠佳并影响COPD人群的生活质量。因此,对于COPD患者,不仅仅需要治疗本身的疾病,还需要对其合并症进行诊治。MCI作为从认知正常到痴呆人群的过渡阶段,在此阶段,早期给予一定干预(如肺康复、认知训练等)可以延缓甚至逆转认知功能的下降,改善COPD患者的自我管理能力,提高患者的依从性,从而降低COPD患者的再住院率及病死率。但是由于人们通常认为随着年龄的增长,记忆或者执行力下降是一个正常的过程,导致MCI的确诊率不高,且对于COPD合并MCI的治疗方法仍不够明确,未来可以着眼于探究COPD合并MCI的更简单准确的诊断方法、更精确的认知功能损伤情况,及进一步治疗方法,尤其是非药物干预如肺康复、认知训练甚至两者联合对COPD患者认知功能(包括整体认知功能及各个认知域)、症状及预后改善情况的研究,以期为COPD患者提供更长程的、更有利的、更精确的综合治疗方案。

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