肠道菌群与肥胖

张琳琳

肥胖，是体内甘油三酯积聚过多形成的一种状态，可引起人体病理、生理改变，还会增加糖尿病、心血管疾病和其他并发症的发生风险［1］。1975年至2016年，全球青少年女性肥胖率从0.7%上升至5.6%，青少年男性肥胖率从0.9%上升至7.8%［2］。1991年至2015年，中国9个省份的青少年肥胖率逐年上升［3］。研究发现，除了过度饮食、疏于锻炼、遗传等常见因素，肠道菌群的改变也会导致肥胖［4］。肠道菌群在调节机体代谢中发挥着重要作用，被称为人体的“第二器官”，甚至是内分泌器官［5］，在肥胖、免疫、糖尿病等领域有很大的研究价值，逐渐成为近年来的研究热点。

1 肠道菌群概述

肠道菌群是一个庞大、复杂的生态系统，目前已知有1 000多种肠道微生物，包含放线菌门、厚壁菌门、蓝菌门、螺旋菌门、拟杆菌门、疣微菌门等，重达1.5 kg，总数在人体细胞10倍之上，其中厚壁菌门和拟杆菌门占90%［6］，是肠道的绝对优势菌。各菌群依照肠道酸碱度和氧含量的差异分布在不同位置，从胃到直肠数量呈递增趋势。肠道菌群与其生活的环境形成肠道微生态，肠道菌群是其核心部分，与肠道细胞呈共生互利关系［7］。随着16SrRNA测序技术和高通量测序技术的发展，通过对肠道菌群进行定性和定量的研究，获取了大量相关有效信息。饮食习惯［8］、药物使用、年龄大小、人种差异、地理位置［9］、宿主基因［10］等因素均可影响肠道菌群在人体内的数量和分布。肠道菌群，在维持肠上皮屏障的完整性、肠道菌群的稳定、减轻炎症反应、增加饥饿抑制激素的表达、平衡脂肪生成、脂肪酸氧化降解［11］、维持机体肠道内环境稳态等方面发挥着重要的作用。USSAR等［12］研究发现，肠道菌群的改变可引起肥胖症。

2 肠道菌群与肥胖症

肥胖者的脂肪组织比例相对增加，根据增加程度不同可分为超重或肥胖。研究发现，肥胖与肠道菌群的构成比例、数量相关［13］。在肥胖小鼠个体中，厚壁菌门和拟杆菌门的比例发生变化，厚壁菌门的数量多于拟杆菌门，使得肠道更有效吸收食物中的热量，从而引起肥胖［14］。肥胖者减肥成功后，其肠道内厚壁菌门与拟杆菌门的比例有所下降［15］。若将肥胖小鼠的粪便微生物移植给无菌小鼠，即使无菌小鼠正常饮食，也可导致肥胖。由此可见，肠道菌群具有传染性，但至于肥胖能否传染尚没有研究证实。TURNBAUGH等［16］研究发现，肠道菌群通过影响从饮食中获取能量的效率和能量的储存及利用，干预能量平衡，进而参与肥胖形成。另外，OBERBACH等［17］研究发现，高脂肪饮食可以增加肠道中疣微菌和脱硫弧菌的数量，影响机体能量的产生，干扰糖脂化合物代谢，导致病态肥胖的发生。由此可见，肠道菌群的紊乱与肥胖相互作用，形成恶性循环，若介入这一过程，可治疗肥胖。

3 肠道菌群调节肥胖的作用机制

3.1 短链脂肪酸 短链脂肪酸（SCFAs）是机体能量的来源之一，包括乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐等，是肠道膳食纤维经细菌发酵产生的主要代谢物［18］。其中，乙酸盐由肠道厌氧菌产生，而丙酸盐和丁酸盐由其他肠道细菌亚群产生［19］。SCFAs与G蛋白偶联受体（GPCRs）结合，可作为信号分子调控基因表达。KIMURA等［20］研究发现，SCFAs与GPR41结合可刺激瘦素的产生，GPR43缺陷的小鼠摄入低脂饮食也会肥胖。肠道菌群紊乱后SCFAs表达减少，革兰阴性菌易于繁殖，其产生的脂多糖侵入血液与CD14形成复合物，产生一系列非特异性炎症级联反应，从而引起代谢性内毒素血症，最终导致肥胖的发生［21］。富含纤维和低脂肪的饮食可使肠道产生大量的SCFAs［22］，而大量SCFAs会降低肠道局部的pH值，那么耐酸的优势菌群就可以抑制不耐酸病原体的生长繁殖［23］，并且随着SCFAs数量的增加会抑制食欲。据此推测，一旦SCFAs调控通路受阻，机体更易肥胖。所以，SCFAs及其作用途径将会成为治疗肥胖的新靶点。

3.2 肠黏膜通透性 肠黏膜屏障主要由肠上皮细胞之间的紧密连接及肠细胞、杯状细胞分泌的黏液［24］、分泌型抗体（SIgA）及抑菌物质等组成，可以防止病原体和有害物质的入侵。肠黏膜的通透性受SCFAs的影响，其中丁酸盐、丙酸盐起主要作用。MORRISON等［25］研究发现，丁酸盐可以影响肠上皮细胞之间的紧密连接，减弱细菌的变位，增强肠道屏障功能。无菌动物的肠上皮更新速率慢，在菌群定植后趋于正常，肠上皮更新在维持肠道通透性中具有重要作用［26］。正常的肠道菌群可修复肠道黏膜屏障［27］，抑制条件致病菌的生长，如丁酸梭菌抑制沙门菌［28］。实验研究证明，抗生素治疗的小鼠或无菌小鼠更容易感染肠道致病菌［29］。菌群紊乱是导致肠黏膜屏障功能损伤的重要原因，若肠道黏膜屏障被破坏，G-菌大量生长肠黏膜通透性增加，会引发炎症性肠病。周铖等［30］研究发现，炎症性肠病患者肠道中丁酸梭菌的数量均见减少，可以通过移植粪菌重建肠道菌群来治疗炎症性肠病。曹战江［31］研究指出，高脂饮食可以增加SD大鼠肠黏膜的通透性，导致内毒素入血，白细胞介素-6等炎症因子水平上升，诱发肥胖及相关炎症的产生。亦有研究发现，肥胖者肠黏膜的通透性较正常人增加。未来有望通过口服益生菌修复肠黏膜屏障等方式，调节肠黏膜的通透性来治疗肥胖症。

3.3 胆汁酸 胆汁酸（BA）是胆汁的重要成分，包含初级胆汁酸、次级胆汁酸等类型，主要参与脂肪代谢。初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的，随胆汁进入肠道后经肠道菌群代谢，产生50多种次级胆汁酸［32］。7α-羟化酶（CYP7A1）和甾醇12α-羟化酶（CYP8B1）是胆汁酸合成的限制酶，肠道菌群通过调控此二酶的基因表达来调节BA的合成。BA通过激活法尼醇X受体（FXR，胆汁酸受体）和G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5），促进肠道L细胞分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1），调节葡萄糖代谢。肠内活化的FXR，可以诱导内分泌激素成纤维细胞生长因子15/19（FGF15/19）降低CYP7A1和 CYP8B1的转录，从而抑制BA合成［33］。菌群失调可显著影响BA的合成代谢，影响正常胆固醇分解和代谢，葡萄糖稳态无法维持［34］。实验研究表明，联合抗生素可显著改变各种肠道细菌的相对丰度，进而影响小鼠肝、肠胆汁酸的合成［35］。牛磺酸等初级胆汁酸，可修复由抗生素或毒素引起的菌群紊乱［36］；次级胆汁酸，可显著降低膳食脂肪的吸收、减少餐后甘油三酯的漂移［37］。胆盐水解酶（BSH），广泛存在于肠道菌群中，可迅速水解初级胆汁酸。具有BSH活性的厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门等可促进BA的代谢。实验研究表明，以胆汁酸为饲料的大鼠体内，革兰阳性厚壁菌门的丰度显著增大［38］。因胆汁酸有抑菌作用，其分泌减少有利于产生致病物质脂多糖的G-菌生长繁殖。综上，肠道菌群可以影响胆汁酸的合成代谢，进而参与肥胖的发生，胆汁酸又能够调节肠道菌群的构成。

4 小结

肥胖是多因素疾病，复杂又庞大的肠道菌群对肥胖症的调控作用引起越来越多的重视，肠道菌群或将成为治疗肥胖的新靶点。相信不久的将来，可以通过口服益生菌、改善饮食、干预胆汁酸代谢通路等方式，调控肠道菌群及其代谢来治疗肥胖症，为众多肥胖症患者带来福音。