肠道微生物与哮喘中医诊疗相关性的研究进展

陈伟琼 孙欢欢 骆仙芳 李晓娟

1.浙江中医药大学 杭州 310053 2.阜阳市妇女儿童医院 3.浙江省中医院

现代研究发现，肠道微生物生态失调与哮喘类型、肺功能损害、气道炎症等均显著相关[1]。例如肠道菌群失调会通过“肺肠轴”与呼吸系统相互作用，引起免疫系统改变，从而诱发哮喘[2]；研究表明，临床上可通过调节肠道菌群来控制哮喘症状[3]。这些研究和中医“肺与大肠表里”理论不谋而合。肺与大肠在生理和病理上均相互影响，哮喘发作不仅有痰鸣气喘等肺系症状，也常伴有便秘或泄泻等胃肠道功能失调的表现。近年来，越来越多的研究揭示肠道微生物与哮喘的密切联系，同时也从微生物组学的角度重新阐释哮喘的中医认知。本文就肠道微生物与哮喘的中医生理病理、体质、证候本质和治疗的相关性研究进展综述如下。

1 基于“肺与大肠相表里”理论探讨肠道微生物和哮喘的相关性

《灵枢·本输》中提出“肺合大肠”的观点，正是后世“肺与大肠相表里”[4]理论的起源。肺与大肠在经脉上分属于手太阴肺经和手阳明大肠经，相互络属，一阴一阳，一脏一腑，密切关联。在气机与水液代谢等的生理功能上互相协调，病理上相互影响。生理上，肺主气司呼吸，主通调水道；大肠主津液，传导糟粕，肺肠通过气机的升降出入相互为用，“升降相因”，在机体津液代谢方面相辅相成。病理上，哮喘与胃、肠关系也十分密切。如《灵枢·四时气》中“腹中常鸣，气上冲胸，喘不能久立，邪在大肠”，表明胃肠道疾病可以导致肺喘；反之亦然，如《素问·咳论》曰“肺咳不已，则大肠受之。大肠咳状，咳而遗矢”，表明肺部疾病亦可以影响大肠。临床许多哮喘急性发作期患者会伴有大便异常，其中大部分表现为大便干燥、排便困难，这是由于哮喘发病时肺失宣肃，津液不能布散，大肠失于濡润，传导失司。再者肺气郁久化热，灼伤津液，使肠中燥结，大便秘结。肺病及肠，肠病又反作用于肺脏，从而导致咳喘，久而久之形成恶性循环。

随着现代医学微生物学、免疫学等学科的快速发展，哮喘和肠道微生物相关性被不断揭示。Strachan在1989年提出“卫生假说”，认为在生命早期接触细菌、真菌等微生物刺激的机会越少，之后形成过敏性体质、患过敏性疾病的可能性越大[5]，这提示哮喘发病率的增加可能与经济发展、环境卫生改善、家庭人口数量减少、交叉感染概率降低等因素有关。抗生素的早期应用、饮食失调、剖腹产等因素会破坏肠道菌群的平衡，诱导树突状细胞成熟并经过淋巴循环进入肺部，如果遇到变应原就会分泌炎症因子，引起肺部炎症，导致哮喘[6-8]。

在组织起源方面，胃肠道与肺部虽然内部环境、生理功能各不相同，却同样来源于原始消化管的内胚层[9]。免疫学方面，刺激肠道或支气管相关淋巴样组织使其产生免疫反应，另一淋巴组织能同时产生相同的免疫反应[2]。肺肠之间的病理变化、菌群变化同样具有相关性[10-11]。临床研究也证明肺部疾病与胃肠道疾病多数伴随发生。哮喘患者常伴有慢性胃肠道疾病，患者的肠黏膜会发生功能和结构性改变[12]；而许多慢性胃肠道疾病患者虽然没有呼吸系统病史，却可能表现出肺部炎症或肺功能受损的症状[13]。

可以说，现代医学的这些研究印证和阐释了“肺和大肠相表里”理论的客观存在和科学性，正是肺肠相合理论的现代延伸。

2 肠道微生物与哮喘证候本质和体质的关系

“证”是中医学对疾病认识、诊疗和评估的核心基础，“证”的本质具有特定的生化物质基础。苟小军等[14]在哮喘患者尿液中发现肠道菌群代谢产物马尿酸、丁酸、丁二酸、1H-吲哚、苯乙酸、2，4-二羟基丁酸，而且这些肠道菌群代谢产物在哮喘患者尿液中的含量显著增高，其中丁酸、丁二酸、马尿酸的含量在哮喘肺脾气虚证与气阴两虚证两组患者之间存在差异。短链脂肪酸如丁酸等，一般是由低聚糖等膳食纤维在结肠经由厚壁菌门的细菌，包括梭杆菌属、真杆菌属、梭菌属、罗氏菌属等发酵后产生[15]。马尿酸则是由食物中的芳香族化合物经肠道微生物代谢成苯甲酸，随后在肝肾结合甘氨酸形成[16]。上述代谢产物的变化是肠道菌群变化作用的整体结果[14]。肺脾气虚证和气阴两虚证两组患者之间肠道菌群代谢产物存在显著差异性，有可能是不同哮喘证型之间差异的物质基础，对其进行进一步研究或有望为临床哮喘辨证提供客观量化指标。

Ma等[17]发现气虚质成人肠道菌群中鞘脂菌属、梭菌属较平和质明显增多，这些细菌与炎症有着密切联系；而有助于代谢的巨球型菌属、韦荣球菌科、假单胞菌科、链球菌科、双歧杆菌属细菌则明显下降。王均衡[18]通过比较阳虚质与平和质人群粪便代谢产物谱特征，找到阳虚质的特征功能菌群，即明串珠菌属、罗氏菌属和丁酸弧菌属。熊英等[19]研究表明，特禀质儿童肠道杆菌占杆球菌总数之比及革兰阳性杆菌占杆球菌总数之比与过敏体质状况的分值显著相关，与平和质儿童存在差异。研究显示不同体质拥有不同的肠道菌群特征，哮喘患者体质以气虚质、特禀质和阳虚质多见，其中气虚质在各年龄段均占有较高比例[20]，因此推测哮喘患者体质和肠道菌群也存在密切相关性。由于体质因素与证候的形成、发展和演变密切相关，也就决定了临床证候的类型[21-22]，故有望通过相关研究揭示哮喘体质、证候的肠道微生态特征和物质基础，以针对性地进行生物靶向治疗，从而更好地体现中医“因人制宜”的个体化医疗思想。

3 中医药治疗哮喘与调节肠道微生物的相关性

基于“肺与大肠相表里”的理论，不少医家临证善用肺肠同治法治疗哮喘，每获良效。如全国名老中医王霞芳教授治疗哮喘时非常重视“肺肠同治”，在众多化痰止咳平喘中药中更注意选择兼顾润肠通腑的中药，如杏仁、紫苏子、瓜蒌仁、莱菔子等，同时常用枳实、大黄等泻下通腑药，以使腑气通顺而达降逆平喘的目的，屡验屡效[23]。钟大玲等[24]研究显示作为肺肠同治代表方之一的大承气汤，能使哮喘小鼠肺指数和血清免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE)含量明显降低，证明其对哮喘小鼠肺部炎症具有抑制作用。

随着微生物组学的迅猛发展，国内学者在此基础上进一步探讨了中医药治疗哮喘的机制与调节肠道菌群特征的相关性。如付雯等[25]分别用桂枝加厚朴杏子汤、增液承气汤、加味升降散治疗肠道菌群失调合并过敏性哮喘的大鼠，比较治肺、治肠、肺肠合治三种方法的疗效，发现三种治疗方法均可在不同程度上提高正常菌群的数量，降低有害菌群的数量，但肺肠合治法在肺功能和肠道菌群的恢复上优于单纯的治肺、治肠法。卢崇情等[26]观察宣肺平喘方干预对哮喘大鼠肺、肠组织病理变化及肠道微生物的影响，结果显示宣肺平喘方可减轻哮喘大鼠肺组织和肠组织的病理损伤程度，并具有调节肠道致病菌群的作用，从而推测宣肺平喘方可能从影响肠道微生物的角度抑制哮喘的发作。刘兴隆等[27-28]研究显示，经加味升降散干预，过敏性哮喘大鼠肠道的肠杆菌和白色念珠菌数量减少，肠球菌、双歧杆菌、乳酸杆菌数量增加，其肠道菌群失调有不同程度的恢复，并能改善呼吸功能，减轻肺、肠组织病理损害程度，降低肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞和白细胞计数以及IgE和白介素-4（interleukin-4，IL-4）水平，升高肺、肠分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，sIgA）水平，认为“肺肠合治”方法可通过多途径、多环节、多靶点的作用，改善肠道菌群失调状态，恢复肺、肠免疫平衡。

有学者还观察了应用其他中医特色治疗方法治疗哮喘与调节肠道菌群的相关性。如乡世健等[29]应用冬病夏治方穴位贴敷，可使哮喘豚鼠的肠道菌群多样性升高，表现为普氏菌属、变形菌数量增多，拟杆菌门数量减少，哮喘症状减轻，提示该方法可能通过调控肠道菌群构成，影响机体免疫功能，从而达到治疗哮喘的效果。熊英等[30]应用捏脊法，能提高脾虚哮喘大鼠肠道菌群中杆菌/球菌比例和阳性杆菌占细菌总数的百分比，降低其肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞占炎症细胞总数的百分比，减轻肺组织炎性浸润，有效改善脾虚哮喘大鼠的肠道菌群紊乱，减轻哮喘炎症程度。

4 展望

随着微生物组学的深入研究，肠道微生物在哮喘发生发展及治疗过程中的作用机制不断被揭示，赋予了中医“肺与大肠相表里”理论现代科学内涵，也为进一步揭示哮喘的中医生理和病理机制、体质和证候本质相关的量化指标、中医药治疗哮喘的具体机制等提供了更多新的研究思路。但就目前的研究来看，肠道菌群与哮喘的相关性研究尚不够深入，并不能完全阐释肠道微生物与肺部免疫、炎症的相关性以及中药调节肠道菌群防治哮喘的作用机制。未来应将调节肠道菌群失调的药物更广泛地应用于哮喘的治疗中，并进一步研究组方药物的加减配伍，同时开展更多的动物实验和体外实验，深入探讨哮喘肺肠轴的作用机制，为哮喘的治疗提供新的方法。