妊娠合并干燥综合征干预措施研究进展

卢玉玉，潘 莹

(新乡医学院第三附属医院妇产科，河南 新乡 453003)

干燥综合征(Sjogren′s syndrome,SS)是一组以侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体、B淋巴细胞异常增殖、组织淋巴细胞浸润为特征的弥漫性结缔组织病。临床上主要表现为干燥性角膜炎、口腔干燥症，还可累及其他多个器官而出现复杂的临床表现。流行病学调查结果显示，我国原发性干燥综合征(primary sjogren′s syndrome,pSS)的患病率为0.29%～0.77%。此病女性多发，好发年龄为30～60岁[1]。近年来，随着诊断技术的提高和对健康的重视,越来越多的SS患者得以确诊，同时，因二孩政策的放开，许多SS患者的妊娠次数也日益增多。故妊娠与SS之间的关系也受到了关注。

SS的确切病因和发病机制尚不明确。遗传、感染、环境等多因素可参与疾病的发生。研究显示，SS本身不会影响女性的生育能力,但当患者存在血清学异常、血液学异常和(或)继发性SS合并系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)时，易引起妊娠并发症，对母婴结局产生不良影响。现将SS合并妊娠对母婴结局的影响，SS患者孕期、孕期以及产后的相关干预措施进展进行综述。

1 SS对母儿结局的影响

1.1 对母体妊娠结局的影响SS易感人群在感染某些病毒时，可诱发自身免疫反应，异常增殖的B细胞分化为浆细胞，产生大量免疫球蛋白和自身抗体，尤其是抗SS-A抗体和抗SS-B抗体。当SS患者妊娠时，母体内的抗核抗体、抗SS-A、抗SS-B等IGg类抗体通过胎盘进入到胎儿体内，胎儿及胎盘可作为靶器官而受到免疫损害，造成胎盘功能损伤及胎儿的发育异常；因此，SS患者妊娠时其发生流产、引产终止妊娠、子痫前期、胎膜早破、剖宫产、早产等概率均高于非SS患者，而且胎儿发生宫内生长受限、先天畸形的可能性更高[2-4]。有研究发现，若无先天性心脏传导阻滞或胎儿宫内生长受限等并发症，抗SS-A抗体阳性患者的早产发生率与健康人群相同[5]。也有研究认为，pSS患者所分娩婴儿的平均出生体质量较低与病理性宫内生长受限直接相关，不受分娩时间影响[6]，而此类患者剖宫产率增加可能是由于胎儿生长受限的风险增加而导致严重胎儿不良结局的风险增加所致[7]。

1.2 对围生儿的影响先天性心脏传导阻滞(congenital heart block,CHB)是SS患者妊娠时胎儿严重且常见的并发症之一。有研究发现，胎儿房室传导阻滞(atrioventricular block,AVB)与抗SS-A 和抗SS-B抗体有关[5]。当母体存在这2种抗体时，AVB的发生风险是健康人群的3倍。目前，关于SS患者体内抗体对胎儿心脏方面的影响的具体发病机制尚不明确。母源型自身抗体与胎儿心脏抗原之间的交叉反应被认为在CHB的发病中起作用。层粘连蛋白和抗SS-B抗体之间的分子拟态可能作为特异性的母体自身抗体的靶点，并在胎儿心脏发育的关键阶段参与了CHB的发病机制[7]。约于孕12周开始，SS患者母体内的IGg类抗体可通过胎盘进入到胎儿体内，阻断胎儿心肌细胞L型钙通道的内流，导致房室结传导信号受阻，使胎儿发生CHB；严重者可引起窦房结、房室结、希氏束纤维化，导致胎儿Ⅲ度AVB,若不及时治疗，可能会出现胎儿水肿及胎儿和新生儿死亡[2]；同时这些抗体还可导致胎儿特发性心肌病、新生儿红斑狼疮和新生儿血色病等。在妊娠18周前胎儿AVB一般不能被发现，在妊娠28周后发病也较少，但如果出现完全性AVB，病情则是不可逆的[8]。抗SS-A抗体不仅影响胎儿的心电传导功能，还可降低胎儿的心脏机械性能,该研究结果对检测胎儿CHB风险的房室传导时间间隔的解释也具有重要意义[9]。

由于SS对母婴结局均有不同程度的影响，因此，在SS患者孕前、孕期和产后做好相应的干预措施，可显著改善母婴结局。

2 妊娠合并SS的干预

2.1 孕前监测SS目前尚无根治方法，对于有生育要求的患者，建议在其病情得到控制、抗体滴度最低且未服药、各项免疫指标正常或服用药物影响最小时或未服用药物时进行计划性妊娠[10]。非妊娠期常用的药物包括：糖皮质激素(如地塞米松、泼尼松等固醇类)、免疫抑制剂(如羟氯喹、氯喹)、静脉注射用免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)、阿司匹林、生物制剂类(如利妥昔单抗)等。研究认为，羟氯喹和氯喹治疗SS有效且相对安全[11]。利妥昔单抗(rituximab，RTX)在治疗SS方面具有潜在的应用价值，但同时要避免在RTX治疗期间妊娠，特别是在妊娠中期和晚期应用RTX会增加母亲和新生儿感染的风险[12]。患者在怀孕前应进行产前咨询，了解孕期可能出现的妊娠并发症及新生儿并发症的发病风险以及孕前控制疾病的需要。计划妊娠的患者进行孕前咨询具有重要意义[2,13-15]。在SS不活跃期计划受孕并通过维持与妊娠相适应的治疗方案，有利于孕产妇和胎儿健康[16]。而对于正处于药物治疗的计划外妊娠女性，应尽早进行产前咨询，了解治疗药物对胎儿的毒副作用后，决定是否需调整药物及是否可以继续妊娠。

2.2 妊娠期干预

2.2.1 治疗措施目前，关于治疗妊娠合并SS的各类药物的疗效，各研究结果不一。地塞米松能抑制母体和胎儿的炎症反应和重复的血浆置换，降低患者自身抗体的水平[17]。血浆置换和地塞米松药物治疗是SS患者妊娠合并胎儿CHB的安全疗法，且二者联合治疗能降低SS患者自身抗体对SS-A和SS-B抗体的反应，从而降低血浆黏度[18]。此外，除了血浆置换和固醇类药物的应用，孕期使用IVIG也是安全的，可以减少炎症、消除伤害母体的抗体、并维持母体抗体在较低水平，且三者联合应用能直接作用于胎儿心脏的炎症调节，阻止抗SS-A抗体阳性患者胎儿心脏疾病的自然发展[19]。部分个案研究也表明，妊娠中期的SS患者可使用高剂量IVIG(400～1 000 mg·kg-1)治疗胎儿CHB[20-22]。但由于大多数研究是个案研究，故IVIG的治疗效果仍需大样本的研究结果来验证。英国风湿病学会制定的成人pSS的治疗指南指出，小剂量阿司匹林在SS患者妊娠时可能会改善胎盘植入，羟氯喹在妊娠和哺乳期间可持续使用[23]。同时也有研究证实，羟氯喹能降低胎儿发生Ⅲ度AVB的风险[5,24]。国外的一项系统综述结果显示,虽然IVIG和羟氯喹均可能会有效降低CHB的发生风险，但证据并不确切；在缺乏足够的临床证据的情况下和现有的治疗方案中，综合IVIG和羟氯喹的免疫学理论和风险分析，大部分病例的治疗方案更偏向于使用IVIG，并建议尽早在妊娠期或在胚胎植入前使用IVIG治疗[25]。也有研究证实，β-交感神经能拟似药(特布他林)治疗妊娠合并SS也是有效的[2]。妊娠是一种免疫耐受状态，在这种状态下胎儿受到母体免疫系统的保护，人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)有助于这种耐受性，因此，也有研究认为，HCG可作为一种潜在的治疗方案[26]，但此结论需进一步证实。

2.2.2 妊娠期监测对于妊娠期SS患者来讲，需要密切监测自身抗体和胎儿心脏功能。孕期实施及时有效的监测措施，可降低不良妊娠结局的发生率。孕期检查的项目中应纳入抗SS-A和抗p200抗体筛查[27]。如果孕期抗SS-A和(或)抗SS-B抗体呈阳性，则可用连续超声监测胎儿的宫内情况，并考虑转至专科治疗中心进行妊娠期管理[24]。

抗SS-A或SS-B抗体阳性患者妊娠时发生Ⅰ度和Ⅱ度胎儿AVB的概率较低，并可通过异常PR间隔对2种AVB进行鉴别[28]。自孕16周开始，密切监测胎儿心率变化可尽早发现胎儿AVB，并治疗这一并发症，从而降低胎儿CHB的发生率和死亡率[29]。胎儿心磁图(fetal magnetocardiography,fMCG)在孕18周时就能检测到PR段延长；连续的胎儿多普勒超声心动图联合fMCG是监测和明确早期房室传导阻滞的有效办法，可实现对SS妊娠患者的最佳监测[8]。胎儿心电图可作为孕期心脏病筛查的辅助手段,因其能描述心脏传导通路与胎儿心脏的结构形态之间的关系，尤其适合于监测先天性心脏病的继发效应，如：心肌萎缩、肥厚和传导中断[30-31]。胎心监护(fetal heart rate and rhythm monitoring,FHRM)可以为SS孕妇提供持续的随访监测，并能为成功治疗胎儿AVB确定时间窗，Ⅱ度AVB在12 h内用地塞米松和IVIG治疗可使其恢复窦性心律[32]。有研究认为，对Ⅲ度AVB的胎儿行超声及超声心动图监测具有重要意义[33]。还有学者认为，胎儿预后不良与低心室率、低左心室短轴缩短率和高阻力指数有关[34]；这些指标的测定有赖于胎儿超声心动图。

除了监测自身抗体及胎儿心脏功能外，SS患者妊娠期也要与当地社区医院或孕检定点医院建立密切合作，告知既往病史及可能存在的妊娠危险因素。对于出现重要脏器损害或胎儿宫内窘迫的孕妇，应及时终止妊娠并治疗原发病。有效的产前胎儿心脏护理及产科医生、新生儿科医生、心脏外科医生之间的密切合作是取得良好妊娠结局的关键[2,16,33]。

2.3 产后处理

2.3.1 产妇干预研究显示,许多自身免疫性疾病的抗体在未发生临床表现前就已经可在患者体内检测到，且约一半的无症状患者在生下患有CHB的孩子后最终发展为SS，表明有关抗体先于疾病临床表现出现[35]。对患有SS的产妇来讲，产后应定期复查相关抗体，尽早干预，规范治疗，减轻或延缓各器官损伤，并为以后的妊娠打下基础。如果在无结构性心脏病的新生儿中诊断出AVB，则需考虑新生儿AVB是否由功能性或免疫性疾病所引起，因此，应该对母亲进行自身免疫性疾病的研究[24]。

2.3.2 新生儿干预对有房室传导阻滞和风湿病表现的新生儿出生后的随访是非常必要的，及时有效的处理和干预可提高新生儿的预后[17]。因SS患者所分娩的新生儿为高危儿，为了尽早确定干预时机，出生后应尽快转诊新生儿科，由新生儿科医师和心脏外科医生共同合作制订干预措施。

3 总结与展望

SS患者应做好孕前咨询，控制好自身疾病，把握最佳妊娠时机；孕期规律产检时提供既往不良病史、与产科医生相互信任，密切监测自身抗体变化及胎儿情况，发现异常后及时干预处理，可取得较好的妊娠结局。产后也应做好产妇及新生儿的随访，定期复查。总之，患有SS的育龄期妇女需要包括产科、新生儿科、心脏外科及免疫风湿科等多学科共同协作的系统管理；且对于新生儿来讲，及时有效的监测和干预是提高预后最重要的一步。目前关于妊娠合并SS对母儿结局影响的研究结果仍有争议，且已有的研究样本量较小，因此，仍需要大样本的临床研究及循证医学证据为该病提供最佳的治疗方法。