血浆APN、sRAGE与ARDS患者预后的关系

郭卫东， 付 云， 高尚兰

（新乡市中心医院 新乡医学院第四临床学院，河南 新乡 453000）

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）以肺顺应性降低、肺容积下降及严重的血流/通气比例失调为病理表现，临床多表现为低氧血症和急性呼吸衰竭，是患者进入重症监护病房（intensive care unit，ICU）治疗的常见始发原因。虽然近年来ARDS病死率显著下降，但仍然>40%[1]。脂联素（adiponectin，APN）大量存在于血液循环中，是脂肪组织基因表达最丰富的蛋白质产物。有研究结果显示，肺组织中的APN具有较强的血管保护作用和抗炎作用，还参与了一系列肺功能紊乱疾病的发展过程，与病情严重程度有关[2-3]。另外，可溶性晚期糖基化终末产物受体（soluble receptor for advanced glycation end product，sRAGE）也与ARDS的严重程度有关，且可作为急性肺损伤的重要标志物[4-5]。本研究拟探讨血浆APN、sRAGE与ARDS患者预后的关系，旨在为改善临床ARDS患者的预后提供参考。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2018年1月—2019年3月在新乡市中心医院ICU治疗的ARDS患者120例，其中男65例、女55例，年龄（50.29±9.82）岁；包括轻度患者21例（轻度组）、中度患者56例（中度组）、重度患者43例（重度组）。ARDS诱因包括创伤（33例）、感染（46例）、休克（43例）。纳入标准[6-7]：（1）确诊为ARDS；（2）年龄>18岁；（3）临床资料保存完整。排除标准：（1）妊娠或哺乳期妇女；（2）肾病终末期行血液净化的患者；（3）糖尿病、痴呆、恶性肿瘤患者。

1.2 方法

采集所有患者入院后第2天清晨的空腹静脉血5 mL，离心分离血浆，-20 ℃保存，统一检测。采用酶联免疫吸附试验检测血浆APN、sRAGE水平，试剂盒购自北京中杉生物有限公司，检测仪器为AS-800酶标仪（美国BD公司）。

记录所有患者入院1 h的氧合指数、急性生理与慢性健康评分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）、序贯器官衰竭估计（sequential organ failure assessment，SOFA）评分（至少持续3 d，或患者死亡，或离开ICU，记录患者情况最差时的评分）和肺损伤评分[lung injury score，LIS；包括X线评分、呼气末正压（positive end expiratory pressure，PEEP）及呼吸系统静态顺应性，计算公式为：LIS=各项得分总和÷项目数]。 所有患者均随访12个月，计算死亡率。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。呈正态分布的数据以±s表示，2个组之间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析，两两比较使用LSD-t检验。计数资料以例或率表示，组间比较采用χ2检验。采用Logistic回归分析评估ARDS患者预后的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 轻度组、中度组、重度组血浆APN、sRAGE水平的比较

轻度组、中度组和重度组血浆APN水平依次降低（P<0.05），血浆sRAGE水平依次升高（P<0.05）。见表1。

表1 不同病情ARDS患者血浆APN、sRAGE水平的比较±s

表1 不同病情ARDS患者血浆APN、sRAGE水平的比较±s

注：与轻度组比较，*P<0.05；与中度组比较，#P<0.05。

组别 例数 APN/（mg/L） sRAGE/（ng/L）轻度组 21 7.10±1.02 560.02±121.91中度组 56 5.02±1.11* 1 193.20±287.11*重度组 43 2.56±0.98*# 2 011.20±320.10*#F值 32.022 50.021 P值 0.000 0.000

2.2 不同预后ARDS患者一般资料及血浆APN、sRAGE水平比较

120例ARDS患者中死亡32例（26.67%）。死亡组氧合指数及血浆APN水平明显低于存活组（P<0.05），APACHEⅡ、SOFA评分、LIS及血浆sRAGE水平明显高于存活组（P<0.05）。见表2。

表2 不同预后ARDS患者一般资料及血浆APN、sRAGE水平比较

2.3 ARDS患者预后（死亡）的危险因素分析

以预后（死亡）为因变量，氧合指数、APACHEⅡ评分、SOFA评分、LIS评分、APN及sRAGE为自变量，进行Logistic回归分析。结果显示，APACHEⅡ评分、SOFA评分、APN、sRAGE是ARDS患者预后（死亡）的危险因素[比值比（odds ratio，OR）值分别为1.723、1.652、0.754和1.391，95%可信区间（confidence interval，CI）分别为1.206～2.461、1.110～2.459、0.624～0.912、1.117～1.732]。见表3。

表3 ARDS患者预后（死亡）的危险因素分析

3 讨论

ARDS患者因肺内出现血管与组织液交换紊乱，诱发肺泡及弥漫性间质水肿，导致低氧性呼吸功能障碍甚至衰竭，主要分为损伤期、相对稳定期、呼吸衰竭期、终末期。呼吸衰竭期及终末期ARDS是ICU的常见疾病，严重威胁着患者的生命。ARDS的致病因素较多，其中低氧性呼吸功能不全及肺毛细血管内皮细胞损伤是导致ARDS的基本因素，而肺血管内皮细胞功能障碍及细胞受损、脱落是诱发肺水肿和ARDS的结构基础[9-10]。目前尚无可有效评价ARDS的生物学指标。因此，寻找一种能反映肺泡壁通透性及内皮细胞损伤程度的指标对改善ARDS的预后具有重要意义。

ARDS的进程常伴随着多种炎症因子和细胞活化因子的释放。有研究结果显示，APN可在不影响蛋白激酶B（protein kinase B，PKB；又称Akt）磷酸化的前提下，特异性地抑制肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）诱导核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）通路的激活，进而抑制炎症因子的释放[11-13]。APN的单聚体和三聚体生物活性形式可特异性结合骨骼肌或肝脏细胞膜上的G蛋白耦联脂联素受体，调节脂肪酸氧化和糖代谢，进而调节相关通路，参与ARDS的发生、发展和机体内环境的稳态[14-15]。APN还能与细菌毒素发生中和作用，降低机体中细菌脂多糖含量，发挥抗脓毒症炎症反应的作用[16]。sRAGE属于晚期糖基化终产物受体的分泌型变异体，是蛋白质非酶促糖化的最终产物，具有不可逆性，与糖尿病慢性并发症、机体正常老化有关。sRAGE具有维持气体交换和肺泡稳定性的作用，发生炎症时可通过结合内皮细胞而启动炎症反应[17-18]。另外，sRAGE还可在脑内沉积，通过受体和非受体途径参与老年性痴呆的发病过程，与异常的脑内蛋白交联存积、氧化应激、神经元丧失有关。本研究结果显示，轻度（相对稳定期）、中度（呼吸衰竭期）、重度（终末期）ARDS患者血浆APN水平依次降低（P<0.05），血浆sRAGE水平依次升高（P<0.05）。提示血浆APN和sRAGE水平在ARDS病情严重程度的判断中具有一定的价值。

本研究结果还显示，死亡组血浆APN水平明显低于存活组（P<0.05），血清sRAGE水平明显高于存活组（P<0.05）；以预后（死亡）为因变量，氧合指数、APACHEⅡ、SOFA、LIS评分、APN及sRAGE为自变量，进行Logistic回归分析。结果显示，APACHEⅡ、SOFA评分、APN、sRAGE是ARDS患者预后（死亡）的危险因素。这提示APN、sRAGE水平可能与ARDS患者的预后相关。动物实验结果显示，APN水平下降与ARDS病情加重有关，APN缺乏的小鼠存在一定程度的急性肺损伤，还存在肺动脉高压等肺血管异常现象，导致ARDS的死亡率升高[19]。APN具有降低单核细胞黏附的作用，可损伤血管内壁并降低内皮细胞中多种黏附因子的表达，继而调节内皮细胞功能，抑制血管平滑肌细胞的迁移和增殖[20]，降低血管阻力[21]，改善肺部血液循环及肺功能，从而改善患者预后。

综上所述，APN、sRAGE与ARDS患者的病情严重程度及预后均有一定关系，或可作为判断ARDS严重程度和预后的指标之一。但APN、sRAGE参与ARDS发生、发展的具体机制还有待进一步研究。