肿瘤消融术在肺癌中的研究进展

李向南 张晓菊

2021年2月4日发表的全球癌症统计报告，肺癌仍是导致癌症死亡的主要原因，肺癌占癌症死亡总数的18.0%，中国也是全球癌症发病和死亡第一大国[1]。根治性手术切除仍是早期肺癌患者的首选，但很多患者因各种原因无法通过手术切除治疗，肿瘤消融治疗可以使这类患者获益。消融治疗的适应证包括[2]：不耐受手术或拒绝手术的Ⅰ期周围型非小细胞肺癌患者；单侧肺或局部治疗后复发的单发病灶；多原发肺癌；原发肿瘤有效控制，肺转移瘤的消融(单侧病灶≤3个，双侧肺≤5个)；姑息性消融减轻肿瘤负荷等；消融治疗的禁忌证包括[2]：病灶周围炎症未控制；严重的肺纤维化；严重的出血风险；一般状况较差，ECOG评分>3分，预期生存期<3个月等。笔者就各种消融方式的原理及相关研究进展进行综述。

一、射频消融(radiofrequency ablation，RFA)

RFA是第一个在肺部应用的热消融技术，也是目前实体瘤应用最广泛的热消融治疗，其原理为射频发生器的电流通过电极传入组织，经组织流向弥散电极形成回路，通过射频电流(辐射频率460～480 kHz)使肿瘤组织内极性分子发生高速震荡、互相摩擦，将射频电流转化为热能，使肿瘤组织发生凝固性坏死[3]。RFA电流传导产热，肺组织低导电性和高阻抗性使肿瘤周围形成“烤箱效应”，使热量在肿瘤内沉积，消融范围相对精准、可控，同时限制消融范围，对于直径小于3 cm的肿瘤效果较好，但大于5 cm的肿瘤残存率高[4]；射频消融升温较慢，最高温度偏低，治疗时间较长；RFA热沉降效应明显，可减少周围组织的损伤，但靠近较大血管和气道的病变可能消融不完全，易发生局部复发，对于肺门、纵隔、尤其邻近食管、支气管的肿瘤不建议选用多针伸展型射频电极[5]。

2000年Dupuy等[6]开始应用RFA治疗肺癌。Lencioni等[7]报道经皮RFA治疗肺癌的前瞻性多中心研究，射频消融治疗1年以上的完全消融率为88%，1年和2年的生存率分别为70%和48%，其中13例Ⅰ期非小细胞肺癌(NSCLC)的2年生存率为75%，无一例与手术相关的死亡，主要并发症为气胸、胸腔积液，提示RFA治疗具有较高的局部控制率和耐受性。2015年Dupuy等[8]的前瞻性多中心研究显示2年生存率与立体定向放疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)相当，第一秒用力呼气容积(FEV1)和一氧化碳弥散量(DLCO)会暂时性下降，恢复后与基线差异无统计学意义，表明热消融治疗是一种保留肺实质的技术。

有研究显示，RFA治疗不能手术的Ⅰa期NSCLC患者1年、2年、3年、5年的总生存率和无进展生存率分别为96.0%和94.0%、86.5%和77.5%、67.1%和43.5%、36.3%和10.8%[9-10]。在原发性NSCLC中，无进展生存期和总生存期与肿瘤大小显著相关，但在复发NSCLC、转移性肺癌中差异无统计学意义。最常见的复发模式是局部复发，肿瘤直径小于3 cm和无肺外转移是射频消融术后生存的积极预后因素。Iguchi等[11]回顾RFA对以磨玻璃结节(GGO)表现的肺癌治疗，中位随访时间为61.5个月，初次和再次消融的有效率在1年、2年、3年时分别为100.0%和100.0%、93.3%和100.0%、78.3%和92.3%，5年总生存率为93.3%，表明以磨玻璃结节为主的肺癌消融远期疗效不逊于手术切除，且复发后再次消融仍能获益。研究证实在原发性和转移性肺癌患者中的RFA的有效性和安全性[12-13]。一项循证医学研究显示，射频消融治疗的并发症平均发生率为24.6%，气胸是最常见的并发症，发生率为28.3%，胸腔积液发生率为14.8%，操作相关病亡率为0.21%，13个月时平均局部复发率为12.2%，肿瘤特异性生存率为82.6%(58%～100%，随访90个月)，总的趋势是清醒镇静麻醉逐渐取代全麻，多针伸展型射频电极逐渐增多[14]。

关于RFA和外科手术治疗早期肺癌的临床研究，手术组1年、3年生存率均优于射频组[15-17]。其中一项研究显示手术组和RFA组局部复发率分别为2%和23%，两组1、2、5年生存率分别为100%和93%、96%和72%、52%和35%[17]。一项关于RFA与SBRT对比的研究显示(射频消融术191例，SBRT治疗6004例)，RFA组和SBRT组的1年、3年、5年生存率分别为83.3%、48.5%、29.1%和83.8%、48.3%、27.4%，差异无统计学意义[18]。

二、微波消融(microwave ablation，MWA)

MWA指微波电磁场作用于肿瘤组织，使极性分子产生高速振动，短时间产生60～150 ℃的高温，细胞发生凝固性坏死[19-20]。与射频相比，微波不是电流传导，其为频率更高的电磁辐射(一般采用915 MHz或2450 MHz两种频率)，不受碳化或干燥组织的影响，产热快，消融时间短，MWA对电导较差的组织(如肺组织)有更高的对流性和更低的热沉降效应，可同时使用多根微波消融天线，且相互不干扰，对于较大的肿瘤使用多根微波消融天线可增大消融范围，另外不需要皮肤电极，减少皮肤灼伤，微波消融天线对心脏起搏器的电极工作影响较小[20-23]。MWA容易消融过度，空洞易继发感染，消融参数目前仍是经验参数，缺乏大数据指导下的合理参数选择。

文献报道对不耐受手术的早期NSCLC患者或以多发磨玻璃结节为表现的肺癌患者进行MWA治疗是安全有效的，并可延长生存期，所有局部复发的患者再次行MWA治疗仍能获益，重复MWA治疗耐受性好，主要并发症包括气胸、胸腔积液、肺炎、咯血等[24-27]。一项前瞻性多中心研究评估MWA治疗不能切除的原发性和继发性肺部肿瘤的可重复性、安全性和有效性，随访2年，总体局部进展率为24.7%，平均局部进展时间为8.1个月，1年和2年的生存率分别为98.0%和71.3%[28]。另有研究表明，肿瘤≥4 cm是肿瘤局部进展的显著独立预测因子[29]。对于单侧肺肺癌及80岁及以上的肺癌患者进行MWA治疗，无患者在手术过程中或术后30 d死亡[30-31]，表明微波消融是一种可重复、安全有效的治疗肺部恶性肿瘤的方法。

比较高危肺癌患者MWA和肺叶切除术的研究，显示MWA组局部复发率较高[32]。目前没有直接比较MWA和SBRT的研究，然而MWA与SBTR的最佳可用证据比较，MWA和SBRT的3年生存率分别为29.2～84.7%和42.7～63.5%，MWA和SBTR的PFS分别为35～60个月和32.6～48个月，表明这两种技术有相似的临床效果[33]。对于MWA与RFA治疗肺癌的比较，纳入研究的MWA的复发率在16%和44%之间，RFA的复发率在9%和58%之间，两者的复发率有重叠，目前的证据没有证明MWA在实现原发性肺癌局部控制方面优于RFA，但MWA比RFA有几个优点：减少手术时间、消融范围较大、较低组织阻抗和同时使用多根天线，对于>3 cm的病变，特别是>5 cm的病变，MWA明显优于RFA[34-36]。随机对照前瞻性多中心研究表明，MWA组与RFA组存活时间比较差异无统计学意义，而MWA组的疼痛程度明显低于RFA组[37]。一项荟萃分析评估RFA与MWA治疗肺癌的临床效果，结果显示中位生存期、中位无进展生存期、完全消融率和不良事件均无统计学意义[38]。

三、冷冻消融(cryoablation)

冷冻消融是通过快速降温破坏组织细胞，引起细胞凋亡或死亡，导致组织变性及坏死(蛋白质变性、渗透压改变导致细胞膜破裂和微血管血栓形成)的原位灭活的方法，并能刺激机体产生一定程度的免疫应答[39]。目前应用广泛的冷冻消融技术主要有两种，一种是基于Joule-Thomson效应的节流制冷方式(高压向低压的热力学转化过程实现节流制冷)，如“氩氦刀”；另一种是利用冷媒的相变吸热效应来进行制冷，如利用液氮制冷的“康博刀”。进行冷冻消融后，CT扫描或MRI检查显示冰球大小形状与实际冰球一致，可以将消融区域与肿瘤边界进行区分，对临近肺门、纵隔等结构的肿瘤有一定的优势[40]。冷冻消融疼痛不明显，甚至无痛，在距离胸膜≤1 cm或骨转移引起骨质破坏的患者，优于RFA和MWA；可同时使用多个探针，消融体积较射频大，不需要皮肤电极，减少皮肤灼伤；冷冻-复温多个循环，消融时间明显长于RFA和MWA；可能出现低血压、心律失常，甚至心脏骤停、哮喘发作、消耗血小板等特殊并发症[41]。

Nomori等[42]发表液氮冷冻消融治疗Ⅰ期NSCLC研究，中位随访时间35个月，肿瘤大小在1.2 cm以下组未出现复发，1.3～1.7 cm组复发1例(4%)，1.8 cm以上组复发9例(33%)，没有出现与治疗相关的死亡，最常见的并发症是气胸。回顾性研究对于肺GGO患者行冷冻消融，所有患者均无严重并发症，1个月后肺功能恢复至术前的 95%以上，随访24个月均未出现进展[43]。一项前瞻性多中心研究评价冷冻消融的安全性和有效性，12个月时局部肿瘤控制率为94.2%，1年生存率为97.5%[44]。另有研究表明，初次冷冻消融后12个月、24个月时肿瘤的局部无复发率分别为85.1%、77.2%，对复发肿瘤进行两次冷冻消融治疗后，12个月、24个月时局部无复发率为91.1%、84.4%，12个月和24个月的生存率分别为97.6%和86.6%，需要置管引流的气胸发生率为26%，表明经皮冷冻消融是一种安全有效的方法[45]。

有研究表明，三重冷冻方案对肺部肿瘤消融复发率低，平均随访11个月，<1.0 cm的结节未见局部肿瘤复发，与>1.0 cm的结节复发率(14.3%)相比差异有统计学意义，消融后1年、2年和3年局部边缘复发率分别为11.4%、11.4%和38.1%，3个或3个以上冷冻探针的患者发生气胸的几率增加[46]。关于冷冻消融与微波消融治疗Ⅲb/Ⅳ期NSCLC的比较，对于>3 cm的肿瘤，MWA治疗的患者生存期更长(MWA，24.5个月；冷冻，14.5个月，P=0.04)[47]。有Meta分析结果显示，从局部进展率来看，RFA和MWA比冷冻消融术更有效，但RFA和MWA之间差异无统计学意义[48]。

四、激光消融(laser ablation)

激光消融是使用激光作为能量源，使组织加热、蒸发以及凝固性坏死，激光消融范围具有可控性强，对周围组织损伤小等优势，应用最广泛的是波长为1064 nm的Nd:YAG激光[49]。经皮激光消融关于动物试验及体外研究相对较多[50-53]，但用于肺癌的临床研究相对较少，尚未取得较好的临床效果，大规模的随机多中心临床实验尚未开展, 同时缺乏治疗后的长期随访。

Rosenberg等[54]对64例肺转移瘤患者108个病灶进行激光消融治疗，中位生存期为23.1个月，1、2、3、5年的生存率分别为69%、48%、30%、18%；31例完全消融的中位生存期为32.4个月，1、2、3、5年的生存率分别为81%、59%、44%、27%，中位复发时间7.4个月。关于激光治疗肺转移癌的回顾性研究显示，首次手术后2年的死亡率约20%，第3年增加到45%[55]。

回顾性研究对比激光消融、RFA和MWA治疗在非结直肠癌肺转移患者的效果，入组109例患者(激光消融17例，RFA 29例，MWA 63例)，其1年、2年、3年和4年的生存率，RFA组为81.5%、50.0%、45.5%和24.2%，MWA组为97.6%、79.9%、62.3%和45.4%，激光消融组为93.8%、56.3%、50.0%和31.3%，MWA组、RFA组、激光消融组平均生存期分别为34.14个月、34.79个月、35.32个月，MWA组的病灶复发率最低(7.7%)，其次是RFA(20.4%)，最后是激光消融(27.3%)[56]。

五、高强度聚焦超声(high-intensity focused ultrasound，HIFU)

HIFU是利用超声的可汇聚性，在组织中形成高强度声场(100～10 000 W/cm2)，高强度声场与生物组织作用产生热效应和机械效应，从而引起一系列生物效应，如细胞坏死、凋亡、溶解及细胞膜的通透性改变[57]。高强度聚焦超声是肿瘤热消融中唯一无创的方式，目前HIFU已应用于肝、肾、胰腺、前列腺、子宫等器官肿瘤的治疗，其优点是不需穿刺，但高强度的超声波会发生散射和反射，这可能导致目标区域附近的组织损伤，另外组织凝血、干燥和蒸汽的形成也不利于超声波能量的传播[58]，但对肺癌的相关治疗报道目前主要是动物试验及体外研究探索阶段[59-62]。

六、不可逆电穿孔(irreversible electroporation，IRE)

IRE是肿瘤消融治疗最新的一种，它以一种几乎非热的方式进行，通过直针状电极传输的电流脉冲(高达3 kV/cm，持续几微秒到毫秒)来改变跨膜电位，对细胞膜造成不可逆的损伤，导致细胞凋亡[63-64]。血液流动对IRE的影响很小，并且不会通过“吸热效应”来降低与血管相邻的烧蚀效果，IRE对于肝脏、胰腺和前列腺肿瘤消融的初步结果疗效适中[65-67]。不可逆电穿孔在肺部的应用到目前还未能证明其有效性，目前对于人体的临床研究较少，主要是进行相关动物试验及体外研究[68-69]。

Ricke等[70]进行一项前瞻性多中心研究(ALICE研究)评估IRE的安全性和有效性，36例原发性和继发性肺恶性肿瘤受试者，中位随访12个月，中期分析未达到预期疗效，23例患者试验提前终止，其中14例患者显示疾病进展，1例患者病情稳定，1例患者部分缓解，7例患者完全缓解，3例患者出现针道播散，表明IRE对肺部恶性肿瘤的治疗效果较差。

七、经支气管镜引导消融术

肿瘤消融治疗主要经皮进行，而经皮消融治疗可能引起如支气管胸膜瘘、胸腔积液、气胸、针道播散等并发症，而经自然腔道在气管镜引导下对于外周恶性肿瘤行消融治疗或许可减少此类并发症的发生[70-72]。目前经支气管镜下消融治疗多用于恶性肿瘤所致的中心气道病变，而经支气管镜下消融治疗外周恶性病变目前处于早期研究阶段，经支气管镜下射频消融治疗也是目前唯一有临床研究经验的模式，它似乎有良好的安全性，但相关文献较少。而经支气管镜微波消融、冷冻消融、HIFU、激光消融等，目前处于动物研究阶段[73-78]。

Tanabe等[79]首次报道经支气管镜引导下RFA对于早期肺癌消融后手术切除病变观察射频消融效果，术中无出血、气胸等并发症，消融区域可随射频电极长度及消融时间的延长而扩大，但部分患者术后标本显示肿瘤细胞仍保留在消融区的外围。对于无法手术或拒绝手术的T1-2N0M0 NSCLC患者进行经支气管镜引导的射频消融治疗的报道，局部控制率为82.6%，中位PFS为35个月，5年生存率为61.5%，3例患者出现急性消融相关反应(发热、胸痛)，经治疗后均改善，无其他不良事件[80]。Xie等[81]报道了2例不能手术Ⅰa期周围型肺癌和1例肺转移患者接受了导航支气管镜下柔性导管RFA治疗，3例患者均未出现明显并发症，表明经支气管镜引导下射频消融术是一种安全可行的方法，未来需要更多的临床研究证实。

八、展望

肿瘤消融治疗具有局部控制率较高，住院时间短、创伤小、耐受性好、能最大程度保留肺功能等优势，且肿瘤消融治疗具有可重复性，局部进展的患者再次消融治疗仍能获益，可为不能耐受手术的肺癌患者提供一种替代治疗方案。

对于多发的磨玻璃结节为表现的早期肺癌，热消融技术提供了较广的应用前景。对于如何提高局部完全消融率，降低局部复发，以及姑息消融在肺癌综合治疗的位置仍需进一步研究探讨。目前射频消融、微波消融、冷冻消融临床应用相对较多，微波消融可以治疗射频消融所覆盖的肿瘤，且在高阻抗组织(如肺组织和骨组织)、较大直径肿瘤等方面展现出优势，但疗效差异无统计学意义。冷冻消融可有较好的止痛效果，但冷冻时间长，可能导致心律失常、冷冻休克等并发症。IRE提供了非热替代方案，HIFU提供了无创消融方案，经皮激光消融及HIFU、IRE需要进一步验证其在肺癌中的作用。经气管镜引导消融仅射频消融有较少的临床经验，经气管镜其他消融方式目前主要处于体外及动物实验研究阶段，未来需要进一步验证疗效及安全性。每一种治疗模式的优劣，都需要未来大规模、前瞻性、多中心、随机对照临床试验以证实，期待更多高级别的临床证据来指导临床。