藏药湿生扁蕾抗纤维化的研究进展

薄双琴，景明

(甘肃中医药大学药学院，甘肃 兰州 730101)

各种组织和器官共同的纤维化变异是导致许多疾病死亡的主要原因，所以对各种各样的抗各种组织器官纤维化药物的研究是至关重要的，而且目前还没有一种临床用药可以有效地阻止或有效地逆转不同的组织器官纤维化变异[1]。在各种抗纤维化研究中，由于各种器官纤维化变异具有类似的组织学异常形态变化，所以不同器官之间的纤维化变异具有共同的病变途径，可以作为临床治疗的靶点，因此进行临床药物学的研究也将具有极大的学术吸引性[2]。西医治疗各种组织体及器官功能纤维化也是无法完全治愈的，而结合现代中药治疗可以有效调节某些致病组织体及器官的功能纤维化，由于中药更注重保护机体功能的完整性，中医药对毒副作用的治疗效果较小，现在中医药用于对纤维化的治疗受到越来越多的关注。

藏族药是中国比较完整和具有一定国际影响力的民族药，藏族药在推动现代医学的预防和治疗上起着不可替代的作用。这些年来，伴随中药的现代化进程，中药的现代化进程逐渐加快，对各种现代藏药的重视和研究发展，也达到了史无前例的鼎盛时期[3]。藏药湿生扁蕾是我国一种民间常用的药物，更是引起了众多藏药研究人员的高度关注，并对其相关的药理作用、配伍运用等进行了深入的研究，为我国藏药湿生扁蕾临床研究及我国临床科学应用发展打下了良好理论基础，同时也为临床应用科学以及湿生扁蕾临床研究奠定了理论依据，提供了科学上的参考和研究基础。本篇综述主要是关于藏药湿生扁蕾的抗纤维化研究。

藏药湿生扁蕾[Gentianopsispaludosa(Munro.) Ma]龙胆科扁蕾的一种同属，也叫沼生扁蕾，1年生草本，生于河滩，沼泽，沼泽，山坡，分布在青海省的海北、黄南、玉树，四川的北部和西藏等高原地区。湿生扁蕾全草入药，具有消热解毒、利湿消黄的功效，主治肝炎、胆囊炎、热病、泄泻、肠胃炎、疮肿毒，是青藏高原地区临床用药的一种植物[4]。近几年湿生扁蕾受到的关注越来越大，现已将其作为甘肃和青海的重要藏药深度发展[5]。现代药理学研究表明，藏药湿生扁蕾具有抑菌、抗氧化、免疫调节、解热、抗肿瘤等多个重要药理效果[6-8]，对抑制结肠纤维化、肺纤维化、肝纤维化3个方面均有显著疗效。

本文总结了近年来关于藏药湿生扁蕾抗纤维化研究方面的相关文献，通过查阅这些文献，从广大药学工作者的研究中了解到藏药湿生扁蕾在抗纤维化方面的研究进展，这些都表明了藏药湿生扁蕾在抗结肠纤维化、抗肺纤维化、抗肝纤维化三个方面有显著疗效，是非常值得深入研究和开发应用的抗纤维化中药。本文就湿生扁蕾抗纤维化研究进展展开综述。

1 抗结肠纤维化

结肠纤维化是溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)急性病因生理学临床表现,不仅可能会严重导致急性肠道黏膜梗阻,最终还可能会由于不断反复的急性结肠黏膜切除而严重引起急性短肠溃疡综合征,且反复持续发作的急性肠道黏膜炎症严重直接影响了肠炎患者日常生活的质量[9]。由于其反复发作性,目前西医是无法治愈的,所以很多人选择运用中成药来辅助调理治疗结肠纤维化,且很多研究表明运用中药来治疗确有成效。

景明等[10]用生物免疫结合化学免疫刺激法来分析复制大鼠UC肠道纤维化病变模型,并用鳖甲软肝片作为对照鼠实验，观察组内大鼠的体质变化，病毒活动指数和结肠组织学的变化。通过对大鼠的实验研究发现，藏药湿生扁蕾提取物可显著地改善UC肠纤维化模型大鼠体质量的减轻,能使疾病活动指数显著下降，并且能够显著改善UC肠纤维化模型大鼠结肠长度缩短与结肠重量的增加，明显改善结肠组织学损伤。从而得到了这一结论，藏药湿生扁蕾中的有效成分对实验性大鼠溃疡性结肠炎肠纤维化有一定的抑制作用，为后续研究湿生扁蕾抗结肠纤维化制剂奠定了理论基础。

卢年华等[11]结合qRT-RNA分析技术，选取结肠纤维化过程中3个正相关指标和1个负相关指标来作为衡量和分析评价肠纤维化改善的重要依据，来帮助探索湿生扁蕾中针对改善肠纤维化的活性成分，将湿生扁蕾通过乙酸乙酯萃取分离纯化得到了4种酮类化合物，这4种典型酮化合物在溃疡性肠炎和肠纤维化鼠模型中都有明显的作用，对改进大鼠结肠纤维化组织的各种基因功能表达具有重要研究意义。通过此次实验了解到了湿生扁蕾针对肠纤维化的主要药效物质基础和活性成分，为后续新药开发和临床治疗肠纤维化提供了指导。

通过总结目前藏药湿生扁蕾的抗结肠纤维化研究的文献来看，当前研究仅仅是在动物身上研究，并没有进行过实际的临床研究，其临床药效如何，还有待于进一步临床实验来证实。

2 抗肺纤维化

肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是一种以弥散性肺泡炎和肺泡结构紊乱，并最终导致肺间质纤维化为主要特征的慢性疾病，其一般以肺泡壁病变为主，是一组非肿瘤、非感染性的肺部疾病。临床表现为患者呼吸困难，甚至呼吸衰竭而发生死亡[12]。特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是PF最常见的肺炎类型，是一种不可逆纤维化、原因不明、发生于成人、局限于肺及其他进行性致纤维化的一种间质性肺炎[13]。肺纤维化是一种非常不稳定的疾病，一些患者的特发性肺纤维化可稳定数年后再恶化，或逐渐发生并持续恶化，但另一些患者的恶化进展速度较快。目前，PF及IPF的发病原因及分子发生机制仍不清楚，据报道显示IPF愈后极差、死亡率极高，大多数典型患者表现为缓慢、逐步、可预见的肺功能下降，极少典型患者在病程中反复出现急性加重，极少数患者呈快速的进行性病情发展，且尚无其他疗效确切的药物治疗控制手段。目前肺移植是IPF的最有效治疗方法，但由于供体少，应用受限，目前尚没有能够逆转或阻止IPF发展的有效药物[14]。而且新冠肺炎愈后也可能会出现肺纤维化[15]，国内外还没有研发出新型制剂来防止，因此以中医中药或中西医结合方法防治肺纤维化是当前治疗肺纤维化最佳的方法[16]。

藏药湿生扁蕾中的有效成分可通过调节相关蛋白、转化因子的表达，保护结肠黏膜等多种途径来发挥抗结肠纤维化的作用，以及通过调节凋亡相关蛋白、信号传递通路等多种途径可以有效发挥治疗结肠癌作用，且相关的药理研究中表明湿生扁蕾中的多种主要成分具有抗炎、抗氧化等的作用，对藏药湿生扁蕾乙的醇提取物进行血清药物化学分析研究，检出了当药黄素，当药醇苷和木犀草素这3种主要成分[17]，其中当药黄素(黄酮苷类化合物)能够增加细胞内SOD、CAT和GSH-Px活力，降低MDA、LDH含量而发挥抗氧化作用[18]，当药醇苷(酮类化合物)能清除超氧自由基及羟基自由基而发挥抗氧作用[19]，而木犀草素(黄酮类化合物)具有较强的抗炎作用[20]，所以藏药湿生扁蕾也具有抗氧化、抗炎的作用。经崔国宁等[21]研究分析黄芪与湿生扁蕾均具有抗炎、抗氧化及调节转化因子、PF相关基因及蛋白等的作用，且基于“益气健脾”及“肺与大肠相表里”的理论，推导得出黄芪配伍湿生扁蕾抗肺纤维化的理论机制，为临床防治肺纤维化及新药的研发提供了理论参考依据。

据查阅藏药湿生扁蕾抗肺纤维化研究的文献，发现湿生扁蕾联合黄芪对肺纤维化有显著疗效，但目前只是通过一些相关中医药理论研究推导得出的，并未进行相关的动物和临床实验研究证实。

3 抗肝纤维化

肝纤维化(liver fibrosis)的出现主要是由多种原因的综合所致慢性肝损伤病变的病理结构改变，表现为患者肝内细胞外间质组成过度聚集，并严重影响患者肝脏正常功能，是慢性肝硬化发展到急性肝硬化的早期阶段[22]。能直接导致几乎所有慢性肝疾病的因素都可以直接导致肝纤维化，其临床原因大体可分为感染、先天性、化学毒物、自身免疫肝病等。目前的研究认为，肝星形细胞(HSCs)的转化激活是快速肝纤维化发生的中心环节，但由于肝纤维化快速发展和持续发育及其机制的复杂性，目前科学研究以肝脏星状细胞转化及激活为主，以肌成纤维细胞及成纤维细胞为主，其可能通过激活进行转化。长因子β信号转导通道、血管衍生因子介导信号转导通道、TNF-α介导的信号转导通路及前列腺素内氧化还原酶、弥漫性细胞外基质及氧化应激介导的肝纤维化等方面[23]。中医药由于具有良好的整体生理调节和明确细胞抗氧化、降酶护肝、毒性低、价格低等优点，在世界上逐渐受到重视[24]。肝纤维化是各种早期慢性肝炎发育为肝硬化的重要病理变化阶段，是肝自我组织受损和功能恢复的一个表现[25]。现在大多认为，只是早期肝纤维化程度还有可能逆转到正常程度，但一旦持续发展成为肝硬化就没有逆转，因此早期肝纤维化对防治肝硬化具有非常重要的作用[26]。目前肝纤维化研究的重点是分子和分子，分子和细胞，以及细胞和细胞之间的相互作用，在肝病诊治方面，虽然取得了一些新进展，但仍然缺乏有疗效的临床药物。而同时采用中药疗法，可有效地、安全地阻断肝纤维化，延缓肝纤维化的发展，有效地促进乙型乙型肝炎防治工作，治疗缓性未病，降低肝硬化发病率。据世界卫生组织报道，乙型肝炎感染患者中绝大部分存在着肝纤维化病，这是由于乙型肝病感染引起的。所以如何治疗好肝纤维化已经发展成为一个迫切需要及时解决的临床问题[27]。

芦彦兆等[28]通过小鼠动物的实验，对使用不同溶剂的湿生扁蕾的提取物，对小鼠肝损害的保护作用，进行了初步实验。实验结果显示，藏药湿生扁蕾有效成分能有效地减轻由四氯化碳反应引起的小鼠急性肝损伤，从而有效地改善了小鼠的肝功能，它们发生的相互作用机制可能与这些萃取物能够清除自由基，保护肝细胞的膜结构和功能完整，提高了肝细胞中GSH-Px活性、增强小鼠机体的抗氧化免疫能力等有关系，其研究为后续藏药湿生扁蕾抗肝纤维化相关制剂的研发提供了实验依据[29]。

通过查阅藏药湿生扁蕾抗肝纤维化的研究的文献，发现其研究也仅仅是经过理论指导在动物实验的基础上得出的结论，其临床应用的效果还有待于进一步研究。

4 讨论

综上所述，通过对目前藏药湿生扁蕾在治疗抗纤维化相关研究的文献整理分析，表明藏药湿生扁蕾中的有效成分能够通过抑制促纤维因子表达、抑制纤维化信号通路、抗炎、抗氧化等多种生物机制抑制结肠纤维化、肺纤维化、肝纤维化的发生和快速发展，是一种十分具有广泛开发应用潜力的抗纤维化中药，但是目前关于藏药湿生扁蕾抗纤维化研究也存在一些现实问题，比如机制分析研究还不够具体和系统等，尤其是现有的研究资料均来自于体外细胞实验和动物实验，没有应用于临床试验的依据[2]。因此，作为非常有希望的抗纤维化药物，藏药湿生扁蕾的抗纤维化研究还有待于进一步加强。

5 展望

随着藏药湿生扁蕾的进一步研究，湿生扁蕾中的有效成分以及其药理作用也将更加完善，有利于研究者找到关于湿生扁蕾抗纤维化的有效成分，这对于湿生扁蕾抗纤维化制剂的研发有很大帮助，相信通过广大药学工作者的共同努力，组织器官纤维化病变也将会得到改善。