慢性阻塞性肺疾病稳定期管理的几个新视点：2021 版GOLD 指南解读

李庆云，孙娴雯

（上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科上海交通大学医学院呼吸病研究所，上海 200025）

慢性阻塞性肺疾病 （chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者在稳定期的管理目标是减轻症状和降低急性加重风险，而管理策略的制定主要基于对患者症状和对未来急性加重风险的评估结果。2021 版慢性阻塞性肺疾病全球倡议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）(以下简称2021 版GOLD 指南)新参考了244 篇研究文献，涉及中低收入国家的COPD 管理、COPD 遗传因素、新型冠状病毒病（corona virus disease 2019，COVID-19）大流行背景下的COPD 管理等多个方面，并为疫苗、双联支气管扩张剂、三联支气管扩张剂等药物应用提供了新的循证依据[1]。2021 版GOLD 指南针对戒烟的稳定期COPD 患者的吸入用药、肺康复及呼吸支持等进行了细致说明和补充，新增了COPD 与肺癌共病筛查、COPD 合并COVID-19 感染患者的随访管理二个章节。本文将重点对稳定期COPD 患者管理的几个新视点进行解读。

稳定期COPD 患者的管理

稳定期COPD 患者的管理始终是GOLD 指南关注的重点，此次新增了电子烟的危害，旨在提高患者对科学戒烟的正确认识。此外，2021 版GOLD指南建议，①在规范化吸入用药的同时，应联合药师进行宣教和指导，可显著改善患者用药的有效性和依从性；②在传统肺康复中，加用氧疗和新型多媒体辅具以及运用家庭无创正压通气治疗改善患者的心肺功能及预后。以上新增及建议内容均具有显著的社会和经济效益。

一、强化科学戒烟理念

吸烟是公认的COPD 最主要的危险因素。研究发现，吸烟者罹患COPD 的风险显著高于不吸烟者，男性和女性的风险比分别为1.93 和2.67[2]。相对于不吸烟的COPD 患者，吸烟的COPD 患者出现急性加重风险更高[3-5]。COPD 患者死亡率增加的独立危险因素包括年龄、吸烟和第1 秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1） 占预计值百分比（FEV1%）等[6]，其中戒烟是唯一能减缓肺功能加速下降及降低死亡率的干预措施。

2021 版GOLD 指南推荐针对戒烟立法，同时建议提供戒烟后的相关健康咨询，以有效提高戒烟率。2021 版GOLD 指南中特别增加了电子烟相关的研究证据。电子烟是一种将尼古丁雾化后吸入的供电驱动雾化器，烟液成分还包含丙二醇和植物甘油，其安全性在不同研究评价中褒贬不一。据2019 年美国威斯康星州和伊利诺伊州的公共卫生部门统计报告，电子烟使用后90 d 内相关的肺损伤包括严重的急性肺损伤、嗜酸性粒细胞肺炎、肺泡出血以及呼吸性细支气管炎等，甚至可发生死亡[7]。这可能与电子烟产品的装置本身及辅助成分有关，其中维生素E醋酸盐（含四氢大麻酚）作为主要添加剂，可能存在致死风险[8]。动物研究和细胞研究均证实，吸电子烟可导致支气管上皮纤毛摆动受抑，并促进人黏蛋白5AC（mucin 5AC,MUC5AC）表达，同时抑制肺泡巨噬细胞吞噬功能，破坏心肺血管内皮功能，从而造成气道炎症反应加重[9]。此外，长期电子烟暴露可破坏肠道黏膜屏障，促使黏膜连接蛋白松解，无法有效清除病原体，从而导致肠道炎症发生[10]。可见，电子烟暴露不利于COPD 患者的全身炎症及疾病控制。

二、药师参与指导用药及随访管理

支气管扩张剂是COPD 治疗的基石，吸入用药是其主要的给药方式，而如何提高患者应用吸入装置的技术尤为重要。吸入装置包括雾化器、定量吸入器、软雾吸入器或驱动装置（包括由呼吸促发的单药或多药的定量吸入器和干粉吸入器）。

2021 版GOLD 指南推荐药师参与COPD 患者的闭环管理、门诊管理和社区管理，提供有关用药剂量、吸入器使用技术、用药注意事项及不良反应告知等健康宣教，检查并辅导患者持续正确使用这些吸入装置进行治疗，甚至辅导患者识别和治疗早期的症状恶化。

最近的荟萃分析显示，以药师为主导的干预可显著提高COPD 患者的用药依从性[相对危险度（relative risk,RR）=1.41，95%置信区间（confidence interval，CI）为1.24～1.61]和吸入正确率（RR=1.85，95%CI 为1.57～2.17）[11]。药师可利用发放宣传手册、设立答疑解惑、实施动机性访谈等方式，来引导COPD 患者建立自我管理的信心，指导其改善生活方式，监测其吸入用药技巧。临床研究发现，在接受9 个月的健康指导后，COPD 患者用药天数较常规护理组患者增多（6.4 d 比5.5 d），24%的患者可以正确使用吸入装置，40%的患者可以掌握用药的基本步骤[12]。

2021 版GOLD 指南推荐，开展多形式、多层次的药师培训，提高医师对药师角色和作用的认识和管理，加强医护与药师间的合作，推进共同参与COPD 患者的用药及随访管理[13-14]。我国COPD 患者人数和死亡率均占全球的1/3，多数患者仍持有急性期就医、稳定期停药的陈旧观念，或是存在频繁换药、错误用药的情况，而且药师并未参与到多数患者的用药宣教和随访管理中。因此，COPD 患者的管理需要首先从药师自我的主观能动性及专业技术能力着手，逐步加强对各级医护人员特别是社区基层的医师、药师的培训和管理，以提高患者用药的依从性和有效性。

三、高流量氧疗及多媒体辅助肺康复

2001 版GOLD 指南首次提出将肺康复作为COPD 标准治疗方案之一。2006 年，美国胸科学会在该年度GOLD 指南中首次将肺康复治疗纳入COPD 稳定期治疗，作为唯一推荐的非药物治疗方法，而2011 版GOLD 指南推荐康复治疗用于中度以上的COPD 患者。近十年来，相关的循证医学依据陆续增加，支持将肢体运动训练、呼吸训练用于稳定期COPD 患者，以提高其生活质量和运动耐量，减少需要住院的急性加重，可显著缓解患者焦虑和抑郁状态。2021 版GOLD 指南进一步强化了COPD 患者需要建立自我肺康复的理念（B 类证据）。

关于肺康复实施过程中的辅助策略，2021 版GOLD 指南新引用了2 项随机对照研究，推荐高流量吸氧辅助的呼吸康复以及多媒体辅助的肢体康复（如虚拟现实训练模式、多媒体律动训练、感应式有氧训练、远程在线康复医疗等）在COPD 患者中的应用。与常规吸氧相比，在康复训练过程中，同时给予高流量经鼻吸氧治疗 （20～60 L/min），能改善COPD 患者的6 分钟步行试验距离 （平均增量为17.14 m，95%CI 为0.87～33.43 m）、负荷做功、运动后心率、疲劳乏力感知和氧饱和度等[15]。此外，患者在康复中佩戴虚拟现实训练器结合传统运动训练，能显著增加上半身力量（杠铃弯举21.97 次，95%CI为20.95～23.00 次）、下半身力量（椅子坐站16.89次，95%CI 为15.84～17.95 次）、上半身柔韧性（抓背-4.22 cm，95%CI 为-7.16～-1.28 cm）、下半身柔韧性（坐位体前屈3.2 cm，95%CI 为0.81～5.59 cm）、肢体敏捷性和动态平衡 （起立行走5.26 s，95%CI 为4.96～5.57 s）、6 分钟步行试验距离（510.63 m，95%CI 为498.69～522.57 m）[16]。关于肺康复时的供氧方式和供氧时间的选择，以及如何有效结合新型多媒体辅助肺康复等问题，则均有待进一步研究评估。

建筑工程项目施工安全管理挣值法在传统挣值法的基础上进行了改进，引入了2个保障水平、3个参数和4个绩效评价指标，安全评判指标体系就此建立，以指数和参数计算出相应的绩效评价指标，为施工项目安全管理决策提供科学的依据。

四、居家应用无创正压通气

无创正压通气不仅可用于急性加重期住院患者，2021 版GOLD 指南也推荐将其用于居家的稳定期患者，可显著改善急性呼吸衰竭或慢性呼吸衰竭急性失代偿，且可减少患者再次发生急性加重的风险，尤其是对长期日间动脉血二氧化碳分压超过52 mmHg 的患者有益（B 类证据）。

1.策略：当稳定期COPD 患者存在二氧化碳潴留、合并中枢性睡眠呼吸暂停、神经肌肉疾病、胸廓畸形时，可选用双水平气道正压通气；当患者合并阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖低通气时，则可选用持续气道正压通气。平均容量保证压力支持治疗普遍适用于重度COPD、COPD-阻塞性睡眠呼吸暂停重叠综合征患者，或作为有创通气拔管后的过渡阶段治疗等[17]。关于无创正压通气的模式及压力选择，建议在临床医师或专业人士的指导下按需使用。

2.应用效果：2021 版GOLD 指南新增的一项系统评价和荟萃分析证实，与对照组相比，无创正压通气治疗组的死亡率[22.31%比28.57%，比值比（odds rate,OR）=0.66，95%CI 为0.51～0.87]、入院风险 （39.74%比75.00%，OR=0.22，95%CI 为0.11～0.43） 及气管插管率 （5.34%比14.71%，OR=0.34，95%CI 为0.14～0.83）均显著降低，然而将这些患者按近期住院史和动脉血二氧化碳分压进行分层研究后，2 组间差异则无统计学意义[18]。因此，选择适合无创正压通气治疗的亚组人群，需要进一步研究验证。最近一项关于稳定期合并高碳酸血症的COPD 患者行无创正压通气治疗的研究显示，接受平均为6 个月的容量保证压力支持的无创通气治疗后，患者的生活质量（生活质量评分简明版）中总体健康（8.2 分，95% CI 3.2 分～11.7 分）、精力（5.4 分，95%CI 1.4 分～9.3 分）、躯体功能（5.5 分，95%CI 1.1 分～9.8 分）、躯体疼痛（5.1 分，95%CI 3.4 分～8.8 分）情况均有显著改善[19]。

COPD 与肺癌的共病风险

一、共病机制

肺癌患者的COPD 患病率为28.4%～39.8%，而COPD 患者的肺癌患病率高达66%[20]。COPD 患者存在的气流受限是罹患肺癌的危险因素[风险比（hazard ratio，HR）=4.52，95%CI 为2.5～8.18][21]。因此，2021 版GOLD 指南在COPD 合并症章节中新增了肺癌单元，提出二者有共同的病因和发病机制，包括表观遗传学改变等[22-24]。

近年研究显示，COPD 合并肺癌可能涉及以下多种机制。①COPD 对肺癌的遗传易感性增加，存在诸如CHRNA3、CHRNA5、CHRNB4、TP53 等 基因突变；②气管、支气管上皮的颗粒物沉积及致癌物清除能力下降，可能诱发基底细胞增生至发育不良，导致基质破坏；③蛋白酶与抗蛋白酶失衡，加重了烟雾导致的氧化应激，从而释放促癌因子；④两者涉及共同的炎症途径，如环氧化酶2、趋化因子受体4/趋化因子配体12、核转录因子-κB、过氧化物酶体增殖物激活受体γ 等信号通路，促发过度炎症反应，进而影响中性粒细胞分化；⑤支气管、细支气管上皮出现表观遗传学异常，如组蛋白甲基化修饰等；⑥位于细支气管与肺泡交界处的支气管肺泡干细胞发生增殖及转化异常；⑦DNA 损伤和修复缺失，导致细胞周期和凋亡调控失衡；⑧免疫细胞极化激活促进肿瘤生长和血管形成。

二、共病的危险因素及筛查

美国预防服务工作组推荐，在COPD 疾病管理过程中，针对55～80 岁且目前正在吸烟（超过30 包/年）或戒烟少于15 年的成年人，建议每年应用低剂量螺旋CT 进行肺癌早期筛查及早期干预（B 类证据）[25]。研究发现，定期参加CT 筛查的吸烟者，5 年后的戒烟率从24%增加至37%，年戒断率从11%增加至24%，而复吸率无明显增加[26]。

新增的回顾性研究发现，当COPD 患者在吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）治疗后第4 年（HR=0.86，95%CI 为0.70～1.07），或者ICS 日剂量达1 000 mg 时，罹患肺癌风险增加（HR=1.50，95%CI 为0.88～2.57）[27]。这一点在临床上亦需引起重视，及时筛查和加强随访则更为重要，但针对采用ICS 治疗的COPD 患者罹患肺癌的临床特征及相关性的分层研究，尚待进一步循证医学依据。

COVID-19 流行期间COPD 患者的管理问题

2020 年，全世界范围内COVID-19 的流行，对健康管理和慢性疾病的随访带来重大影响，COPD患者面临肺功能测定、传统肺康复、就医用药等方面的巨大压力。

一、COPD 患者罹患COVID-19 的机制及情况

COVID-19 感染过程中，病毒外膜上的刺突蛋白（S 蛋白）先与人体细胞上的血管紧张素转换酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）结合，然后侵入细胞。COPD 患者小气道上皮细胞上的ACE2表达显著高于非COPD 患者 （2.52±0.66 比1.70±0.51），且ACE2 基因表达与FEV1%呈负相关 （r=-0.24）。这种ACE2 表达增高程度在吸烟者中高于非吸烟者[（2.77±0.91）比（1.78±0.39）][28]，这可能解释了COPD 患者感染COVID-19 风险增加的原因，再次强调了戒烟的重要性。使用ICS 的COPD 患者的肺组织中ACE2 基因表达降低，因此推荐罹患COVID-19 的COPD 患者继续规律使用ICS[29]。

英国一项大型流行病学研究显示，入院COVID-19 患者的COPD 患病率达19%，该调查中COPD感染COVID-19 的总人数超过828 万余，结果显示COPD 是感染COVID-19 时需要收治入院的独立危险因素（HR=1.55，95%CI 为1.46～1.64）[30-31]。可见，做好COPD 患者的随访管理尤为重要。

二、COPD 患者在COVID-19 流行期间的管理

在COVID-19 流行期间，COPD 患者在日常生活和随访中应注意：①COPD 患者出现新发或恶化的呼吸系统症状、发热、和（或）其他症状，应考虑可能与COVID-19 感染相关，建议行新型冠状病毒相关筛查，特别是生活在中高风险区域或为COVID-19患者的密切接触者；②稳定期患者应继续原有的COPD 治疗方案，急性加重期的用药无改变；③尽可能避免常规的肺功能检测，除非是介入或手术前评估需要；④佩戴口罩和保持社交距离，确保足够的COPD 药品；⑤建议进行远程COPD 随访，包括音频、视频和线上问诊。

2021 版GOLD 指南针对COPD 患者罹患COVID-19 治疗时给出如下建议：①针对COPD 罹患COVID-19 的患者，建议全身性糖皮质激素（6 mg/kg治疗10 d）治疗[32]。②呼吸衰竭者可选用高流量经鼻吸氧治疗或者无创正压通气治疗，必要时选用有创呼吸机通气。③在院期间尽早进行肺康复，直至出院后6～8 周。④病原学检测发现COVID-19 合并细菌感染并不多见，但世界卫生组织建议部分合并细菌感染的重症患者应使用广谱抗生素[33]。⑤出现高凝状态时，患者存在深静脉血栓形成风险，建议住院期间应给予低分子肝素或华法林抗凝[34]。

三、预后指标

1.生物学标志物：关于生物学标志物方面，针对COPD 罹患COVID-19 患者的临床研究发现，淋巴细胞减少（OR=3.33，95%CI 为2.51～4.41）、血小板减少 （OR=2.36，95%CI 为1.64～3.40）、D-二聚体升高 （OR=3.39，95%CI 为2.66～4.33）、C-反应蛋白升高（OR=4.37，95%CI 为3.37～5.68）、降钙素原升高（OR=6.33，95%CI 为4.24～9.45）和乳酸脱氢酶升高（OR=5.48，95%CI 为3.89～7.71）是预测疾病恶化的独立危险因素[35]，而氧合指数PaO2/FiO2<150 mmHg 可用来预测无创正压通气治疗失败，并与死亡率增加相关[36]。上述指标的预测价值同样适用于非COPD 的COVID-19 感染患者。

2.临床表现征象：我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》提出，重型或危重型高危人群包括有基础慢性肺部疾病（如COPD 或中重度哮喘患者）、长期使用糖皮质激素或免疫抑制药物的免疫功能缺陷人群及重度吸烟者等。当出现下列表现，如低氧血症或呼吸窘迫进行性加重，组织氧合指标恶化或乳酸进行性升高，外周血淋巴细胞计数进行性降低或外周血炎症标志物（白细胞介素6、C反应蛋白、铁蛋白等）进行性上升，D-二聚体等凝血功能指标明显升高，胸部影像学显示肺部病变明显进展，应警惕病情恶化。

小 结

总之，2021 版GOLD 指南在稳定期COPD 管理、COPD 与肺癌共生的风险、COVID-19 流行期间COPD 的治疗和随访方面作了详尽的建议，并增加了相关循证医学依据，对强化科学戒烟、药师参与指导用药、高流量氧疗及多媒体辅助肺康复、无创呼吸支持等给予了更新的阐述，但其中个体化治疗选择问题还需要更多临床探索。