胃食管反流病的临床表现分类及精准治疗策略

王 虹

（复旦大学附属静安区中心医院消化内科，上海 200040）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease,GERD）是胃内容物反流到食管引起的症状和(或)并发症，常见的典型症状包括烧心和反流，也可引起包括耳、鼻、喉等的相关症状，称为食管外症状[1]。根据胃镜下所见，一般可将GERD 分为非糜烂性反流病（non-erosive reflux disease,NERD）、糜烂性食管炎（反流性食管炎）及巴雷特食管（Barrett esophagus,BE）3 种[1]。根据2006年蒙特利尔全球GERD共识，则可将其分为食管综合征和食管外综合征，前者包括症状综合征（典型反流症状和反流相关性胸痛）和食管损伤综合征（反流性食管炎、食管狭窄和BE）；后者则包括确认与反流相关的反流性咳嗽综合征、反流性喉炎综合征、反流性哮喘综合征和反流性牙侵蚀症，以及可能与反流相关的喉炎、鼻窦炎、特发性肺纤维化及复发性中耳炎。传统观念认为，GERD 是由于下食管括约肌（lower esophageal sphincter,LES）功能紊乱而造成的疾病。患者发生轻度LES 功能不全（如LES 短暂松弛）时，可出现相应的症状，但无黏膜病损，仅限于NERD；而患者发生严重LES 功能不全时，除了出现相应症状外，还可发展为糜烂性食管炎和（或）BE，其病理生理机制包括LES 功能下降的持续进展以及其他因素（如食管裂孔疝、无效食管动力）共同参与。

目前认为，GERD 的许多临床表现具有各自独特的协同因素，如食管高敏感患者，其LES 可能正常，食管黏膜也呈正常表现，但存在外周和（或）中枢的感觉传导处理异常，导致其症状突出；反之，BE 患者存在食管低敏感，故其症状可能并不明显，但其食管黏膜已出现损伤表现。长期随访NERD 患者显示，其中只有极少数患者进展为糜烂性食管炎和BE。质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）是治疗GERD 的首选药物，其治疗食管炎的愈合率、愈合速度及反流症状改善程度均优于组胺H2受体阻滞剂。2014年中国胃食管反流病专家共识显示，70%～80%的反流性食管炎患者和60%的NERD 患者经8 周PPI 治疗后可获完全缓解。但事实上，并不是所有的GERD 患者都能够从强力抑制胃酸治疗（如应用PPI）中获益，外科干预也存在潜在并发症的风险，对不合适的患者可能造成伤害。

基于不同GERD 患者存在以上众多不同表现，且发病机制也各有不同，笔者认为临床医师在制定治疗策略时，也应该针对不同表现类型患者的病理、生理机制进行个体化治疗，而不宜统一选择抑酸治疗，这将推动治疗理念的更新，十分重要。

以烧心和（或）反流为主要症状的GERD 表现型

一、以反流为典型症状的GERD

根据蒙特利尔全球共识，GERD 被定义为胃内容物反流到食管引起的症状和（或）并发症。在此定义下，食管综合征包括反流性食管炎和典型的反流症状。反流性食管炎根据胃镜下观察到的食管远端黏膜破损程度，从轻到重按洛杉矶（Los Angeles，LA）分类法依次分为A、B、C、D（简称LA-A～D 级）[2]。以烧心为主要症状的GERD 患者，可能存在严重的反流性食管炎，但也可能仅为轻度的反流性食管炎，二者的食管炎严重程度不同，发病机制不甚相同，治疗及治疗反应亦不同，需进行细致辨别。

1.严重食管炎（LA-C 和D 级）：严重食管炎大多发生在男性和中心性肥胖患者中[3]，其发病机制主要为食管胃交界部（esophagogastric junction,EGJ）功能障碍，包括LES 低压、食管裂孔疝、平卧时反流和食管廓清能力下降等。患者平卧时，出现胃内容物反流及食管对酸的清除能力下降，以及胃内酸袋中的酸移行到鳞状上皮与柱状上皮交界处，将导致远端食管的酸暴露时间延长，尤其在患者处于睡眠时，由于缺乏食管的原发性蠕动、唾液稀释且食管对酸的敏感性降低，使得以上问题更加突出。随着病情发展，生理性屏障功能（原发性蠕动、唾液稀释等）的降低不可逆，除非采用替代策略，如减重或抗反流手术，否则只能依靠抗酸治疗来缓解症状。

与NERD 相比较，严重食管炎患者在食管酸灌注试验中显示出对酸的相对不敏感，但烧心相关的症状依然明显。然而，仍有11%～47%的严重食管炎患者既没有烧心症状，又没有反流症状，这些患者大多为老年、男性和体重指数较高者，以上因素均为无症状食管炎患者的易患因素[4]。导致患者出现这种临床症状与食管糜烂严重程度不一致的原因，可能是食管肌层的神经元在老年患者中减少，进而对神经刺激应答不敏感所致[5]。

2.轻度食管炎（LA-A 和B 级）：与严重食管炎相比，轻度食管炎患者的EGJ 功能障碍轻微。最近有文献报道，对这类患者进行长期的胃镜检查随访后，未见其食管炎加重，且部分食管炎症可自行消退，因此主张重新评价LA-A 级的食管炎是否可以作为GERD 的诊断依据。在1 项5年的随访研究中，有1/3 的LA-A 级食管炎患者在随访过程中食管糜烂消失，均未服用PPI 制剂；另有38%的患者病情仍局限在A 级食管炎，没有进展[5]。另1 项对109 例食管炎患者的随访研究[6]发现，没有轻度食管炎患者进展为BE。同时，轻度食管炎较严重食管炎患者对PPI 具有更为显著的应答效果（>90%）。这些现象与LA-A 级食管炎患者的食管酸暴露时间较短，以及具有更为完整的抗反流屏障相一致，如这类患者大多没有食管裂孔疝和具有相对完整的抗反流瓣膜[7]。还有研究显示，有6%的无反流症状的健康个体存在LA 分类中的A 级食管炎[8]，因而支持重新评价LA-A 级食管炎。2018年里昂共识认为，LA-A 级食管炎并不能作为诊断GERD 的决定性证据[9]，而LA-B 级食管炎由于诊断中存在较大的个体差异，故仍然作为诊断GERD 的确定证据。

二、以烧心为典型症状的GERD

按照罗马Ⅳ标准，可将以烧心为主要症状的NERD 根据食管pH 或阻抗pH 测定的食管酸暴露情况（正常或异常），以及烧心症状与反流症状间的相关性分为“真GERD”、反流性高敏感和功能性烧心3 种不同类型[10]。真“GERD”是指食管酸暴露异常和（或）其与反流症状存在关联，主要的发病机制为食管下端抗反流屏障功能下降；反流性高敏感指食管酸暴露检测正常，但烧心症状与反流事件存在关联，其主要机制在于食管敏感性增高；功能性烧心是指食管酸暴露检测正常，烧心症状与反流事件间不存在关联，其主要机制为中枢和外周受体敏感性改变，导致患者对疼痛感觉的增高。虽然反流高敏感和功能性烧心均属于功能性疾患，不属于GERD 的范畴，但其与GERD 的反流症状在产生机制上存在重叠。

1.NERD 患者食管敏感性增强：造成烧心症状的潜在机制中，只有部分机制与反流性食管炎的发生机制相一致，其中站立时反流和食管敏感性升高主导了烧心症状的发生，而平卧反流和食管酸暴露时间延长主导了反流性食管炎的发生。

目前关于食管敏感性增强的机制研究，多聚焦于食管黏膜结构的完整性以及神经通路如何介导疼痛的病理生理机制。在NERD 研究中，学者发现了不少黏膜完整性异常的证据，包括由光学和电子显微镜发现的黏膜细胞间隙增宽，由共聚焦内镜或放大内镜发现的黏膜内乳头状毛细血管襻增加，以及经口动态反流监测和经胃镜放置探针发现的黏膜阻抗下降等[11]。黏膜通透性增加使位于食管上皮下的感觉神经暴露于胃反流物中，导致了食管对痛觉的敏感性增强。还有报道认为，食管感觉神经位置表浅，尤其在近端食管，因此更易对化学刺激发生应答[12]。

2.NERD 患者源于外周和中枢机制的疼痛感觉增加：这是烧心症状发生的另一个机制。这种异常在功能性烧心患者中更为明显，这类患者不存在食管酸暴露的异常，属于反流性高敏感，即尽管食管酸暴露正常，但出现反流诱导的典型反流症状。对反流性高敏感患者生理机制的研究显示，其食管黏膜瞬时受体电位阳离子通道亚家族1 成员受体V 的刺激阈值降低，同时对热和辣椒素敏感，并可因外周和中枢受体敏感性改变从而触发烧心症状[13]；酸敏感离子通道也在这类患者中报道。此外，其他研究显示，痛觉中枢受体敏感性改变，在脊柱水平可加强和加速传导，同时降低下行的抑制[13]。应激和焦虑增强了中枢对食管刺激的应答[14]。这一研究显示，功能性烧心患者在行食管酸灌注试验的同时用声学进行刺激，可引起更快的感受酸刺激，并使烧心症状加重。此外，对神经过敏症患者行食管扩张试验时，脑功能磁共振检查显示其疼痛中枢的活动增强[15]。

三、治疗策略

因此，对于以食管糜烂和烧心为主要特征的GERD 患者，因其食管黏膜糜烂的程度、食管下端pH 或食管阻抗检测结果、食管敏感性及中枢及外周神经疼痛感觉不同，所以对PPI 治疗的应答均有不同。

1.严重的食管炎（LA-C 和D 级）：对此类患者可应用PPI 维持治疗，以获得症状缓解和（或）促进食管黏膜糜烂的愈合，即使部分症状不明显的严重食管炎患者，也应给予PPI 治疗，以促使黏膜糜烂愈合，减少由于症状的不敏感而耽误治疗导致的炎症反应进展。

2.轻度食管炎（LA-A 和B 级）：对该类患者，应根据其症状程度进行间歇的PPI 对症治疗，不需长期维持用药或达到食管糜烂的完全愈合。对于因食管敏感性增加或外周和（或）中枢对疼痛的感觉异常导致的烧心，在PPI 治疗无效时，可应用疼痛调节药物，如三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺受体拮抗剂及非药物治疗（如心理治疗、针灸）[16]。但关于这些治疗，目前尚无高质量的临床试验证据支持，仍处于经验治疗阶段。

以反流为主要症状的GERD 表现型

以反流症状为主是GERD 的另一种临床表现型，这类患者的特点是对PPI 治疗的应答疗效不如以烧心为主的GERD 患者。

一、反流症状的发生机制及其对PPI 治疗反应

反流症状的主要发生机制是EGJ 的功能下降和（或）食管裂孔疝造成胃内容物以足够的容量涌向食管，这种液体的涌动，或被食管所感知，或反流物进入下咽部并被味觉感知，从而形成反流的感觉。反流现象在患者处于弯腰体位时加重，不一定必须有酸的存在。在临床相关试验中，很少将反流作为入选标准，反流不适（每周有3～7 d 出现反流）在GERD 患者中非常常见。一项多中心观察性研究报道，反流症状的发生率为13%，其中因反流影响睡眠的达到60%[17]。一项荟萃分析显示，应用PPI治疗反流症状的缓解率较烧心症状的缓解率低10%～20%。另一方面，随机对照试验显示，外科手术或胃镜下胃底折叠术、括约肌磁性增强术缓解反流症状的效果较PPI 治疗更好[18]。

二、鉴别诊断

以反流为主要表现的GERD 需与反刍相鉴别，后者为功能性胃肠病的一种，两者在临床上的区别在于，反流的内容物大多为酸性，于餐后发生，可由弯腰动作引起；而反刍一般是在进餐时发生，内容物为无味的食物，是由EGJ 下意识、无法抵抗随着腹部肌肉收缩而产生的压力所造成[19]，可进行食管测压，若发现胃内压随着腹部肌肉张力的瞬间增高而突然增高，即可证实[20]。尽管表面上反刍与GERD是不同的症状，但反刍和站立位GERD 重叠，两者都与食管胃压力梯度逆转造成胃内容物进入食管相关。这一相似的病理生理机制，低估了腹式呼吸动作可使膈肌上下压力梯度恢复正常，从而对缓解以上2 种症状均有作用[21]。另一方面，反刍患者对PPI 治疗无应答，反刍是完全独立于胃酸分泌的症状。反刍的最佳治疗方法是联合应用行为方式和学习膈肌呼吸的技术[22]；也有项研究显示，用巴氯芬和胃底折叠术治疗反刍，可能有益[22]。

三、治疗策略

以反流为特征的GERD 患者可能对PPI 治疗的不应答率更高，故对于这类患者，进行外科或胃镜下的抗反流手术治疗可能更有效。

GERD 的食管外表现

一、GERD 食管外表现的诊断

1.对于GERD 的食管外表现的诊断及监测困难：GERD 患者的食管外表现具有多样性，包括咳嗽、哮喘、咽痛和胸痛等各种症状，在推定酸反流是引起这些症状的病因时，应厘清下述关系。①患者是否存在异常酸反流,如何检测；②是否确实为反流导致的咳嗽等症状；③引起咳嗽等食管外症状的机制是什么。然而，回答这些问题异常困难。常用的生理学检测如食管pH 检测是检测食管远端的反流，但实际上对上诉食管外症状，检测时应将pH 检测仪器放置于接近咽喉部的位置，去检测咽喉部和气道的反流。然而，目前由于技术上和实践上的原因，咽喉部pH 检测的准确性尚不如人意，同时监测咽喉部与食管pH 时，两者间的一致性很差[23]。有研究者尝试将pH 检测电极放在咽喉部，试图揭示咽喉症状与酸反流间的关系，但其准确性差强人意。另一项替代试验是以测定唾液中的胃蛋白酶来作为胃酸反流到口腔的证据，但将该试验诊断有典型食管外症状的患者，灵敏度只有38%，特异度只有60%[24]。除了上述诊断上的局限性，食管外症状对于PPI 治疗的应答也显不足。在无法控制的哮喘、反流性咽喉炎及后鼻漏患者（患者组）与正常对照组开展的对照试验显示，PPI 治疗应答在2 组间差异无统计学意义[25]。

2.诊治探究：从以上试验中可以总结如下规律。首先，在出现食管外症状但不伴有典型GERD症状的患者中，以反流为主要病因非常罕见，较合理的解释是反流作为众多发病的协同因素存在。其次，有效的治疗策略应包括针对已经确定的多种致病因素的治疗和替代治疗。食管pH 监测在其结果正常时更有价值，因为据此可排除反流为其病因。第三，虽然胃底折叠术可以有效减少反流，但其有可能存在潜在不良后果，且目前尚没有高质量的研究数据支持其对食管外症状的疗效[26-27]。

采用各种检测来排除GERD，比将食管外症状纳入GERD 诊断更有帮助。目前，不论是PPI 治疗还是抗反流手术，对这类患者都存在过度治疗的倾向。因此，将咳嗽等食管外症状作为GERD 的一种证据，并行抑制胃酸治疗的证据还不够充分。

二、食管外症状的评估

寻找一种能有效地评估可能存在的食管外症状的方法，极具挑战性。一项对咽喉炎患者的研究显示，其中没有任何患者存在比LA-A 级更严重的食管炎[28]。由于缺乏高质量的治疗结局数据，因而对于24 h 动态pH 值和（或）阻抗检测结果如何解释食管外症状，也缺乏统一的意见。因此，目前将食管外症状作为GERD 的一种表现，依然缺乏证据。反流可导致肺纤维化、支气管扩张症、慢性咳嗽、哮喘只能算是轶事证据，而采用单独针对GERD 的方法治疗食管外症状，效果也仍然不甚令人满意。

1.胸痛：目前依然缺乏GERD 与相关性胸痛之间存在因果关系的证据。胸痛的鉴别诊断范围甚广，伴有反流只是其中极少的部分[29]。最佳也是最困难的建立两者间因果关系的方法是pH 测定记录到酸反流现象的同时发生胸痛。一项用食管pH测定评估177 例非心源性胸痛患者的研究发现，这些患者中只有35%存在食管异常酸暴露，男性、老龄和白种人是高危因素[30]。进一步分析显示，pH 测定结果异常很可能在烧心、反流和食管裂孔疝的患者中存在，当患者同时存在典型的食管症状时，其胸痛等不典型的食管外症状就可能是由GERD所引起。值得注意的是，在这项研究中只有20 例（20/177）患者的食管外症状与食管酸暴露呈正相关（52%比31%）。

2.治疗反应：由反流诱导的胸痛患者，在反流间歇期所发生的pH 降低可延续到食管上端，并持续时间更长。这些结果提示，无典型GERD 症状的非心源性胸痛与有典型GERD 症状的非心源性胸痛，在临床上易于鉴别，且前者对PPI 应答不良，而后者对PPI 应答良好。有典型食管症状的非心源性胸痛患者对PPI 治疗应答良好的定义，是以50%的胸痛频次减少作为治疗成功的标准，而不是将症状完全消失作为评价标准，而后者是作为烧心症状解除的临界值。这一低阈值的设置可能增加了安慰剂效应，同时提示食管的高敏感可能是造成食管源性胸痛一个重要的共同因子，尤其是在PPI 治疗中症状依然持续的患者。实验数据显示，在胸痛患者中，无论用食管扩张还是食管酸灌注诱发的疼痛，其阈值均降低[31]。食管源性胸痛可能存在食管黏膜完整性破坏，引起食管感觉输入神经暴露于腔内的刺激物，从而诱发症状[31-32]。因此，功能性胃肠病罗马Ⅳ标准中，将是否存在食管高敏感作为功能性烧心引起的胸痛与GERD 引起胸痛间鉴别的依据。

结 论

GERD 是一个涉及多种致病因素、病理生理机制的复杂的综合征，一刀切地用同一种治疗方法来应对所有的症状显然不合适。虽然梯度升级的抑酸治疗可愈合食管炎，但其获益是否能涵盖所有的GERD 症状仍存疑。单一治疗存在局限性，因其可能造成抗酸治疗（尤其是PPI）的过度使用。同样，低估焦虑、高警觉、内脏和中枢敏感性对症状严重程度的调节作用，可能将GERD 症状简单化。事实上，并非所有的GERD 发病机制都相同，应采用个体化的方法来处理、理解GERD 不同表现之间的差异，不能因为PPI 对糜烂性食管炎的疗效卓越而推广应用于各种不同类型临床表现的GERD 患者，而应提倡对不同GERD 患者进行精准治疗。