硬皮病相关皮肤损害治疗的研究进展

蔡金云综述 傅萍审校

硬皮病是一种以局灶性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征，可影响血管和内脏器官的自身免疫性疾病，不仅会导致皮肤瘙痒、疼痛、心理困扰，还会导致躯体功能障碍、生活质量下降，且严重进行性弥漫性皮肤受累的患者预后不佳[1]。现对硬皮病相关皮肤损害的治疗研究进展予以综述，以期为临床工作提供帮助。

1 硬皮病概述

硬皮病主要包括局灶性硬皮病和系统性硬化症(SSc)，局灶性硬皮病包括硬斑病、带状硬皮病、点滴状硬皮病；SSc主要分为局限皮肤型系统性硬化症(lcSSc)和弥漫皮肤型系统性硬化症(dcSSc)。lcSSc常累及四肢远端，而dcSSc除累及面部和四肢远端外，还累及四肢近端及躯干。该病的发病机制尚不清楚，目前认为是遗传易感个体在环境因素触发下，诱导免疫系统激活、血管损伤，导致皮肤和内脏纤维化[2]。该病的确切发病率尚不清楚，2018年国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，SSc被收录其中。SSc的患病率为(21～600)/100 万，发病率为(8～56)/100 万。局灶性硬皮病以儿童及中年发病较多；SSc以45～60岁好发，女性的发病率高于男性[3]。虽然该病的发病率不高，但由于其病理过程的复杂性、临床表现的异质性和缺乏判断活动度的特异性指标，早期诊断困难，且多系统受累，所以该病病死率很高，10年病死率高达40%，严重进行性弥漫性皮肤受累的患者预后不佳[4]。

2 局灶性硬皮病

2.1 局部治疗 由于局部用药相对安全，通常将其作为局灶性硬皮病患者的一线治疗[5]，但对累及真皮下或更深层组织的病变疗效不佳。

2.1.1 0.1%他克莫司软膏：在一项纳入了10例活动性硬斑病患者的随机对照试验中，每例患者的一处病变采用0.1%他克莫司软膏治疗，另一处病变采用凡士林治疗，均每天用药2次，用药12周后经他克莫司治疗的病变硬化改善程度更大，局部用0.1%他克莫司软膏对活动性炎性硬斑病可能有效，多项研究也支持该观点[6]。

2.1.2 维生素D ：维生素D可能对成纤维细胞增殖、胶原合成和T淋巴细胞活化有抑制作用。一项为期3个月的研究显示，12例局部用皮质类固醇治疗无效的硬斑病患者接受0.005%卡泊三醇软膏局部封包治疗，每日2次，皮肤硬化均有所改善。另有研究指出，使用卡泊三醇联合丙酸倍他米松软膏治疗也有效。

2.1.3 皮质类固醇：局部用皮质类固醇在临床上已被广泛用于治疗硬斑病[7]，通常每日2次或每日1次，若10～12周后无明显疗效则停用。病灶内注射通常用于深部硬斑病，一般选用浓度为5～10 mg/ml的曲安奈德，有效者每4～6周重复注射1次，直到皮肤硬化得到充分改善。但目前尚无确切的研究证实其疗效。

2.2 光照疗法 由于波长较长的光能更深地穿透皮肤，有关紫外线光照治疗皮肤硬化的研究大多采用波长为320～400 nm的长波紫外线(ultraviolet A, UVA)。UVA1是一种较新的UVA光照疗法，其剔除了波长较短、穿透深度较浅的UVA，仅发射340～400 nm的UVA，相比于宽波段UVA，其降低了晒伤的风险。在一项随机试验中，64例硬斑病患者分别接受低剂量UVA1(20 J/cm2)、中剂量UVA1(50 J/cm2)及窄波段UVB治疗，均为每周5次，治疗8周后所有患者皮肤硬化均得到了改善，且中剂量UVA1较窄波段UVB更有效。

虽然目前部分研究显示UVA光照疗法疗效可观，但UVA1治疗的普及程度仍有限，目前主要在学术性医疗中心使用，且紫外线穿透深部组织的能力较差，对累及皮下组织、肌肉深部硬斑病收效甚微[8]。

2.3 系统治疗

2.3.1 甲氨蝶呤：甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是硬斑病的较佳治疗方案[5]。一项纳入了61例线性硬斑病患者的病例对照研究38个月时的结果显示，与不含MTX治疗方案组相比较，含MTX治疗方案组的患者皮肤硬化改善率更高(29% vs. 4%)，且疾病进展及复发的可能性更低(分别为4% vs. 34%和13% vs. 56%)[9]。对炎性反应较轻、疾病进展较慢及有糖皮质激素使用禁忌证的患者可采用MTX单药治疗。

2.3.2 糖皮质激素：由于停用糖皮质激素后疾病复发率较高，且药物不良反应较大，所以相关数据有限[10]。对于急性泛发性或快速进展性硬斑病患者，可以使用糖皮质激素联合MTX治疗[11]。15例重度泛发性硬斑病或带状硬皮病患者口服MTX(15 mg/周)及静脉用甲泼尼龙(1.0 g/d，每月连用3日)治疗6个月后，除1例患者外，其余患者皮肤硬化得到了明显改善，且大多数患者在治疗2个月内疗效显著。一项22例深部硬斑病患者接受MTX(15 mg/周)和甲泼尼龙(1 mg·kg-1·d-1，联用2～4周，然后根据耐受情况逐渐减量至停药)治疗的研究结果显示，12例符合临床应答标准(疾病严重指数评分改善≥50%，且疼痛评分下降≥50%)的患者，治疗后皮下脂肪间隔厚度、筋膜厚度与治疗前比较差异有统计学意义[12]。

2.3.3 维生素D：口服维生素D治疗硬斑病已有相关研究，但结果不一。尽管有研究报道口服骨化三醇可改善病情[13]，但在一项纳入20例硬斑病患者的随机对照试验中，骨化三醇(0.75 μg/d治疗6个月+1.25 μg/d治疗3个月)与安慰剂相比并无益处，现不推荐口服维生素D治疗硬斑病[6]。

3 系统性硬化症

改良Rodnan皮肤评分(modified Rodnan skin scores，mRSS)自1979年来被认为是在评价SSc皮肤受累程度方面应用最广泛、最合理的技术，且简单易行、重复性良好。已有随机对照试验证明使用免疫抑制剂治疗SSc可以改善皮肤硬化[14]。

3.1 MTX MTX能抑制胸腺嘧啶重新合成途径中的叶酸代谢，进而抑制DNA、RNA和蛋白质代谢，尽管最新的欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism, EULAR)关于SSc治疗的意见推荐使用MTX治疗早期弥漫性皮肤病变，但证据相对较少[15]。

3.2 环磷酰胺 环磷酰胺(CTX)是一种靶向 DNA 复制的烷化剂，通常用于有间质性肺疾病的dcSSc患者，但多项研究也表明CTX能改善皮肤硬化[16]。一项大型多中心随机试验纳入了158例SSc患者，随访1年后的结果显示，相比于安慰剂，CTX能显著降低mRSS评分。13例早期dcSSc患者在口服CTX和低剂量糖皮质激素治疗1年后，mRSS评分显著降低。

3.3 吗替麦考酚酯 吗替麦考酚酯(MMF)能抑制淋巴细胞中 DNA 嘌呤重新合成途径。硬皮病肺纤维化试验(scleroderma lung study, SLS)-Ⅰ和SLS-Ⅱ结果证实，MMF能显著降低mRSS评分、改善皮肤硬化，且耐受性良好[17]。有临床研究指出[18]，98例dcSSc患者在接受MMF治疗3个月后，mRSS较基线水平有所降低，且随访期间皮肤硬化也有改善趋势。对于进展性和弥漫性皮肤受累的患者，可以选择MMF治疗。

3.4 静脉用免疫球蛋白及利妥昔单抗 对常规免疫抑制治疗无效的难治性皮肤硬化患者，可考虑静脉用免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)或利妥昔单抗。IVIG不仅能改善皮肤纤维化，对胃肠道并发症的改善也有一定疗效[19]。参与欧洲硬皮病试验的63例dsSSc患者接受利妥昔单抗治疗后，mRSS降低程度较对照组更明显[20]。另有研究指出，MMF联合利妥昔单抗能显著降低mRSS，且安全有效[21]。利妥昔单抗联合贝利尤单抗和MMF治疗SSc的Ⅱ期临床试验(NCT03222492)正在进行，结果值得期待。

3.5 托珠单抗 托珠单抗(tocilizumab，TCZ)是一种重组人源化抗白介素6受体的单克隆抗体。2010—2018年，一系列病例报道表明TCZ能改善皮肤硬化[22]。国内报道10 例患者接受TCZ治疗，每月8 mg/kg，治疗6个月后，mRSS及肢端溃疡有改善趋势，但治疗前后差异无统计学意义[23]。在国外35家医院进行的Ⅱ期临床试验将87例SSc患者随机分为试验组(n=43，TCZ 162 mg/周)和对照组(n=44，安慰剂/周)，观察96周后发现TCZ能降低髓系基因的表达，抑制M2巨噬细胞的激活，降低血清趋化因子配体18(CCL18)的水平，降低mRSS评分，但2组之间差异无统计学意义[24]。为了进一步验证TCZ对SSc的疗效及安全性，Ⅲ期临床试验正在进行。

3.6 Lenabasum Lenabasum 是一种合成的小分子选择性2型大麻素受体(CB2)激动剂，能够优先与激活的免疫细胞和纤维母细胞上表达的CB2相结合。CB2激活可触发抗炎及抗纤维化通路，减少纤维化相关基因的表达，防止组织纤维瘢痕的形成。在用于治疗27例dcSSc患者的Ⅱ期临床研究中[25]，与安慰剂组15例患者相比，Lenabasum能显著降低mRSS；12周时的皮肤活检结果也表明，Lenabasum可有效抗炎及减少组织瘢痕形成，没有严重不良事件和相关死亡报道。

3.7 造血干细胞移植 造血干细胞移植可用于免疫抑制治疗无效、快速进展的dsSSc患者。自体干细胞移植国际硬皮病试验(自体造血干细胞移植与每月静脉注射CTX相比较，为期12个月)显示，造血干细胞移植组mRSS的改善程度大于对照组，且远期预后较好，但由于治疗相关的不良反应和早期与治疗相关的病死率较高，且经济花费大，其使用受到限制[26]。

4 其他皮肤表现的治疗

4.1 瘙痒 硬皮病早期皮肤瘙痒剧烈，过度抓挠及其引起的皮肤损害是主要问题。抗组胺药为一线治疗方案，但有嗜睡等不良反应。可使用含羊毛脂的润滑乳膏进行保湿，辣椒碱或薄荷脑等反刺激剂也能缓解症状。严重的瘙痒症可口服小剂量糖皮质激素(<10 mg/d的泼尼松或等效剂量的其他药物)，局部用皮质类固醇疗效欠佳。孟鲁司特、昂丹司琼已用于治疗胆汁淤积或阿片类药物诱导的瘙痒症，有少数SSc患者已接受其治疗，但尚未开展正式研究[27]。

4.2 皮肤钙化 钙质沉着会导致皮肤局部形成溃疡、发生感染，严重者影响手部功能。可以口服米诺环素，50～100 mg/d，治疗6～12周。若米诺环素无效，则可用MTX、英夫利西单抗或利妥昔单抗治疗，但还需开展大量的研究以证实其疗效[28]。对于上述治疗无效并有顽固性溃疡和疼痛的患者，可以手术切除，但不推荐用钙通道阻滞剂、双膦酸盐或华法林治疗。

5 中医药治疗

硬皮病属中医学“皮痹”范畴，病机是本虚标实，虚为心、脾、肾阳虚，实为气滞、痰浊、瘀血互结，治疗原则为扶正祛邪，治疗方法应以补肺益气、资脾和胃、温补肾阳为主，通络活血为辅[29]。临床常用的方药有阳和汤、当归四逆汤、桃红四物汤等，可以选用积雪草苷、白芍总苷等中成药辅助治疗硬皮病。中药药理研究证实[30]，积雪草、丹参、红花、赤芍和茜草水提取物能够抑制成纤维细胞增殖，不同程度地抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA的表达，具有一定的抗纤维化作用；百合和山慈菇含秋水仙碱，能抑制胶原形成；黄芪、生地黄、制首乌等有免疫调节作用，可用于硬皮病辨证治疗。针灸联合西药可有效改善脾肾阳虚的证候，改善免疫系统失衡和脂代谢紊乱，可促进皮肤组织的恢复[31]。

综上所述，硬皮病相关皮肤损害目前尚未有确切有效的治疗方法，临床医师可依据2016年推荐的《BSR和BHPR系统性硬化症治疗指南》及2017年EULAR更新的系统性硬化症推荐意见对患者采取相应的治疗措施，但大多数治疗方案对改善皮肤硬化疗效甚微，目前一些新型的生物制剂和小分子激酶抑制剂是研究的热点，且获得了一定的阳性结果，提高了对皮肤硬化治疗的期望。