瘢痕疙瘩局部注射治疗研究进展

张铭强（综述），张刚（审校）

（广东医科大学附属医院整形外科，广东 湛江，524000）

瘢痕疙瘩是一种由于过度的细胞外基质(extracellular matrix，ECM)产生导致纤维增生的胶原蛋白反应超出了原损伤范围的良性肿瘤。病理基础表现为创伤初期在组织真皮内发生炎症反应，白细胞浸润，成纤维细胞过度增殖、活化、迁移，细胞外基质中胶原纤维过度沉积、排列紊乱[1]。由于发病机制尚未完全明确，临床上对瘢痕疙瘩的治疗方法非常多样，但目前还没有一种治疗方法能完全治愈。瘢痕疙瘩局部注射治疗因操作简便、不良反应较少、效果良好等优点，目前已广泛应用于国内外瘢痕疙瘩的治疗。本文将结合国内外最新文献对瘢痕疙瘩局部注射治疗的进展做一综述。

1 曲安奈德

曲安奈德是一种糖皮质激素，目前在临床上应用广泛，是临床上治疗瘢痕疙瘩的一线用药。研究报道，糖皮质激素主要通过抑制成纤维细胞I、III型前胶原基因的表达，减少胶原纤维的合成，以及加速胶原的降解，减少透明质酸的含量，同时也可以降低组胺等炎症介质的释放，减轻变态反应的强度[2]。最常用的糖皮质激素类药物是曲安奈德注射液。林果等[3]通过对40例瘢痕疙瘩患者皮损内注射曲安奈德，发现局部注射曲安奈德能有效减少瘢痕疙瘩的体积和大小，减少疼痛和瘙痒等不适，并且能软化瘢痕疙瘩。在临床实践中，曲安奈德常与其他方法联合使用，进一步提高临床效果。利多卡因与曲安奈德联合使用治疗时，可明显减轻注射治疗时带来的局部疼痛[4]。国外有学者将曲安奈德单纯局部注射治疗和曲安奈德联合5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil,5-FU）局部注射治疗，对120名瘢痕疙瘩患者进行了随机对照试验，结果显示，两者联合治疗的效果明显比单纯曲安奈德注射治疗的效果更好，复发率也明显降低[5]。任书信等[6]，对127例瘢痕疙瘩患者进行曲安奈德联合A型肉毒素(Botulinum Toxin Type A,BTX-A)联合注射治疗，其中曲安奈德每次总量不超过2mL，BTX-A 每次总量不超过100u，发现两者相互协同能降低毒性、提高疗效，是较为理想治疗方案。在临床中，曲安奈德联合其他治疗方法也有较好的疗效。孟卫荣等[7]，采取手术联合曲安奈德联合治疗的方法，对53例瘢痕疙瘩患者，于术后1个月局部注射曲安奈德，浓度为20mg/ml,每2周1次,持续3～5次，结果显示：随访6-26个月，其中8例出现不同程度的复发，其余均未见复发情况。梁文等[8]用波长595nm 脉冲染料激光联合曲安奈德局部注射，对60例瘢痕疙瘩患者进行随机对照研究，发现两者联合是一种安全、有效的治疗选择，在温哥华瘢痕量表（Vancouver scar scale,VSS）的整体参数上表现出明显的改善 。

2 5-氟尿嘧啶（5-FU）

5-氟尿嘧啶(5-FU)是一种嘧啶类似物，在人体内受酶催化先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷，随后转变为尿嘧啶脱氧核苷酸。活化型的尿嘧啶脱氧核苷酸具有干扰核苷和DNA 生物合成的能力，能抑制迅速增殖的细胞[9]。国外学者Mokhtari 等[10]研究发现5-Fu还有抑制转化生长因子β、增强I-Smad 转导信号的能力，从而进一步阻断成纤维细胞增殖，增强抗瘢痕疙瘩的作用。Shin和Kim 进行了一项关于5-FU 是否能预防手术切除后瘢痕疙瘩复发的meta分析，对107例瘢痕疙瘩患者，进行术后创面边缘局部注射50～150mg 5-FU，结果显示，术后使用5-FU 局部注射治疗的患者较单纯切除的患者，复发率有统计学意义上的降低[11]。5-FU 可与糖皮质激素、激光、手术等方法联合治疗瘢痕疙瘩。有学者研究发现0.9mL 5-FU(50mg/ml)与0.1 mL 曲安奈德(40mg/ml)联合注射治疗，1次/周，0.5ml/cm²，最大剂量为2ml,共8次，对瘢痕疙瘩的治疗效果最好[12]。卢会秀等[13]用Cynergy 脉冲染料激光联合倍他米松、5-Fu 局部封闭治疗瘢痕疙瘩的方法，4周治疗1次，共4次，结果发现，3种方法联合组的瘢痕疙瘩的色泽、血管分布、厚度、柔软度、瘙痒程度评分均较治疗前下降，效果优于其他组，复发率也较低，不增加不良反应。

3 维拉帕米

维拉帕米是一种常用的钙通道阻滞剂，治疗病理性瘢痕的机制是抑制胶原蛋白生成、减少ECM形成，同时还能抑制血管内皮细胞生长因子、白细胞介素-6等和成纤维细胞的增生有关的细胞因子。瘢痕疙瘩内局部注射可能有改善瘢痕疙瘩的宽度、高度、降低柔韧性及减少血管生成的功效。根据国外一篇文献报道，维拉帕米局部注射治疗增生性瘢痕及瘢痕疙瘩的有效率为54.07%[14]。维拉帕米常采用的注射浓度是2.5mg/ml[15]。有学者研究发现[16]，在手术切除瘢痕疙瘩后使用维拉帕米局部注射可提高临床效果、降低复发风险。然而，也有部分学者研究发现[17]，没有证据表明瘢痕疙瘩局部注射使用维拉帕米有效：维拉帕米没有降低瘢痕的高度和色素沉着，只是对瘢痕的柔韧性有轻微的降低。目前临床上使用维拉帕米局部注射治疗病理性瘢痕较少，仍处于研究阶段，仍需要大量的研究来证实。

4 A 型肉毒素(BTX-A)

A型肉毒素(BTX-A)是由肉毒杆菌产生的一种强效神经毒素，通过抑制神经-肌肉接头处乙酰胆碱的释放，引起肌肉松弛性麻痹。临床上常用于治疗斜视、睑痉挛以及去除皮肤皱纹等。随着对BTX-A研究的不断深入，BTX-A 在防治瘢痕、治疗腋臭或多汗症、缓解慢性疼痛等方面也具有良好的效果，并指出这可能与BTX-A 能减小切口张力、抑制成纤维细胞增殖、减少腺体分泌、抑制P物质（substance P，SP)的释放等作用机制有关[18-21]。2009年，国内研究者首次将BTX-A 用于瘢痕疙瘩的治疗中，12例瘢痕疙瘩患者，在BTX-A 局部注射治疗后，所有患者的瘢痕疙瘩较治疗前均明显缩小、变平，且在随访期内，所有患者的瘢痕疙瘩均无复发迹象[22]。Shaarawy 等[23]将BTX-A 和曲安奈德对瘢痕疙瘩治疗效果进行对比研究指出，BTX-A 和曲安奈德均可缩小瘢痕的体积，软化瘢痕质地，并且BTX-A 可更明显改善患者瘢痕瘙痒、疼痛症状。Ismai等[24]将BTX-A与5-FU局部注射对50例瘢痕疙瘩患者的治疗效果进行对比研究，发现两者均有较好的疗效且耐受性良好，其中对较大的瘢痕疙瘩的治疗中，BTX-A比5-FU 副作用更少，疼痛和瘙痒更少，并且没有色素沉着。BTX-A与糖皮质激素[6]联合使用现只有系列报道，尚须更高质量研究论证。许华琳等[25]研究发现，BTX-A 在瘢痕疙瘩切除术后注射，可显著降低复发率，有助于改善瘢痕的VSS评分，切口愈合6个月后，瘢痕的性状已接近正常皮肤，临床效果满意。BTX-A 近年来在抗瘢痕治疗方面广受欢迎，但因其成本较高，适用于经济条件较好的患者，这也可能是其临床使用上受到限制的原因。

5 脂肪干细胞（Adipose-derived stem cells,ADSCs）

脂肪干细胞（ADSCs）是从脂肪组织中分离提取的一类细胞群，具有自我更新、多向分化的潜能，还可以自分泌或旁分泌多种细胞因子[26]。因ADSCs具有取材方便、易于大量获取、损伤较小、便于操作等优点，目前已成为临床上热门的研究方向[27]。随着学者们对ADSCs 研究的逐渐深入，其在瘢痕防治方面也引起了密切关注。目前认为ADSCs主要通过抑制炎症反应、调节成纤维细胞的活性、拮抗ECM的沉积和血管的形成等方面来抑制瘢痕增生[28,29]。Liu 等[30]报道，ADSCs 可以通过分泌转化生长因子β3(Transforming growth factor beta 3,TGF-β3)来抑制TGF-β1/Smads 通路的激活，阻断巨噬细胞聚集，从而抑制其分泌炎性因子如TGF-β、血小板衍生因子等，有利于减轻炎症反应。Chu[31]等通过研究发现ADSCs 可以增加兔耳增生性瘢痕的核心蛋白聚糖的蛋白及mRNA 的表达，核心蛋白聚糖是真皮中最重要的蛋白聚糖之一，参与胶原蛋白形成及细胞增殖、分化等过程，当核心蛋白聚糖与TGF-β1结合时，可抑制其活性，进而抑制成纤维细胞的增殖。Yun等[32]通过实验研究发现，ADSCs能降低TGF-β1表达，抑制TGF-β/Smad 和丝裂素活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）信号通路，上调基质金属蛋白酶-1的合成、下调基质金属蛋白酶抑制剂-1、组织纤溶酶原激活剂抑制剂-1以及I 型胶原及相关蛋白Akt、ERK1/2、JNK 的合成，进而增加ECM 的降解，减少沉积。同时发现，ADSCs 还能通过分泌TGF-β3来拮抗TGF-β1表达，导致Ⅲ型胶原蛋白表达降低，胶原合成抑制，从而缩小瘢痕的面积大小，改善瘢痕的色泽、弹性以及质地[33]。ADSCs 是一种有前景的抗瘢痕治疗方法，但目前许多方面仍需要去完善，仍需要大量实验和数据来阐明。

6 展望

目前，瘢痕疙瘩的形成机制尚未完全阐明，形成过程受多种因素影响，并且存在明显个体差异性，导致其治疗方法尚未完全统一。本文主要对当前瘢痕疙瘩局部注射治疗的药物及研究状况进行了回顾。目前主张联合治疗，将各种治疗方法合理有序的联合应用，能明显降低复发率、提升患者的满意度，包括不同药物联合注射治疗、手术联合注射治疗及光电联合注射治疗等等。随着对瘢痕疙瘩发病机制研究的进一步加深，更多的机制靶点将被阐明，抗纤维化靶向治疗或将成为今后的治疗方向，其中脂肪干细胞（ADSCs）是一种有前景的治疗方法，但目前许多方面仍需去完善，其作用机制及瘢痕疙瘩的形成机制仍是未来的研究重点，需要大量的实验和数据来支撑，为瘢痕疙瘩的防治提供新的方向。