婴儿先天性高胰岛素性低血糖症1 例

刘凯林， 梁丽俊， 刘翠云， 徐玲玲， 于辛酉

（1.宁夏医科大学，银川 750004； 2.宁夏医科大学总医院儿科，银川 750004； 3.宁夏医科大学总医院医学实验中心，银川 750004）

婴儿高胰岛素性低血糖症，也称先天性高胰岛素血症（congenital hyperinsulinism，CHI），是由于胰岛素过量分泌而出现低血糖的病症[1]。本病临床表现多种多样，发病隐匿，由于持续反复性低血糖难以纠正，导致婴儿不可逆性脑损伤甚至死亡[2-3]。本文报道1 例经基因检测确诊的婴儿高胰岛素性低血糖症。

1 病历资料

患儿，男，2 个月，因“间断呕吐 5 d，嗜睡1 d”入院。患儿系G1P1足月顺产，出生体质量3400 g，出生时无抢救史。入院体格检查：体温36.8 ℃，呼吸 36 次/min，心率 155 次/min，血压 113/73 mmHg，经皮血氧饱和度98%。神志清，烦躁哭闹，不易安抚；头围42 cm，前囟平软，竖头欠佳，可逗笑，体质量6200 g，身长61 cm，全身皮肤无发绀；心肺腹无异常；神经系统检查无异常。

入院后监测血糖浓度为1.6 mmol·L-1，立即予口服葡萄糖及母乳治疗，半小时后复查静脉血糖浓度为1.8 mmol·L-1；持续静脉泵入葡萄糖治疗下完善血气分析pH 7.49，二氧化碳分压（PCO2）28.40 mmHg，氧分压（PO2）94.20 mmHg，碱剩余（BE）1.7 mmol·L-1；血常规示白细胞计数（WBC）4.08×109/L，红细胞计数（RBC）3.86×1012/L，血红蛋白（HGB）109.0 g·L-1，血小板计数（PLT）369.0×109/L；生化常规示谷草转氨酶（AST）59.1 U·L-1，谷丙转氨酶（ALT）87.7 U·L-1，葡萄糖（GLU）5.62 mmol·L-1；糖化血红蛋白 2.4%，全血丙酮酸0.2 mmol·L-1，血清胰岛素 8.3 mU·L-1，C 肽 1.02 ng·mL-1，生长激素 10.56 ng·mL-1。C 反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、血液凝固功能、甲状腺功能、末梢血涂片、肝炎病毒及其他病毒检查均未见异常。因患儿病程中有呕吐、嗜睡等表现，结合入院时查体患儿哭闹不易安抚、竖头欠佳，为排除神经系统病变，完善颅脑CT 示：左顶部硬膜下弧形高密度影，建议进一步完善颅脑磁共振（MRI）检查，行颅脑MRI 示双侧额顶部脑外间隙增宽，垂体MRI 未见明显异常。神经运动发育评估提示运动发育落后。遗传代谢病检测氨基酸和酰基肉碱谱无异常；尿有机酸气相质谱检测丙酮酸增高。初步诊断：低血糖原因待查。

全外显子检测发现11 号染色体的KCNJ11基因的1 号外显子存在杂合突变，突变位点为c.761C＞T，由于该突变导致第254 位编码的氨基酸由脯氨酸（Pro）变为亮氨酸（Leu）。家系验证结果提示：患儿父亲携带该位点突变，见图1。

2 讨论

CHI 是一种较少见的常染色体遗传性疾病，具有遗传异质性、组织学异质性及临床表现异质性，其特征表现为胰岛β 细胞不受调控，使得胰岛素分泌异常导致持续性低血糖[4]。约50%的患者为ABCC8 或KCNJ11 基因突变所致[5-7]。这两个基因为ATP 敏感性钾离子通道（KATP通道）的亚单位，当突变发生时，KATP通道功能受影响，胰岛β 细胞膜持续去极化，导致胰岛素大量分泌。CHI 尚无统一诊断标准，目前主要诊断标准包括[8-9]：（1）任意时间或餐后 2 h 内发作的低血糖，甚至在餐后1 h 内发作；（2）与低血糖不相适应的胰岛素过多分泌，即低血糖发作时，伴CHI、低脂肪酸血症、低酮血症；（3）需要静脉注射高糖以防止低血糖。

本例患儿全外显子测序检测到KCNJ11 基因突变，突变位点位于 chr11：17408878（GRCH38），c.761C＞T（p.Pro254Leu）。该位点已被 Tornovsky等[10]报道与 CHI 发病相关。KCNJ11 基因为 CHI第2 类常见致病基因。该基因导致CHI 的遗传方式复杂，包括常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传[4]。本病例的家系分析提示：该位点来源于父亲，父系遗传的常染色体显性遗传基因突变，特点是患儿父亲及患儿携带有相同的ABCC8 或KCNJ11 基因突变，患儿母亲基因型正常。由于患者父亲无糖尿病家族史，且近期体检血糖水平提示正常。故该病发病机制可能为：（1）父源性单亲二倍体。有报道[11-12]发现，11p15 区段的杂合性缺失，导致父源性的单亲二倍体（UPD），使得胰腺病灶内β 细胞通道异常，从而使得胰岛素异常分泌，导致相应的血糖水平降低。在11p15 区段内与细胞增殖相关的印迹基因异常表达也导致了胰岛细胞局灶性增殖，从而形成局灶性腺瘤[12-14]。本病例可通过进行 CDKN1C、H19、IGF2 等的表达检测来明确。（2）常染色体显性遗传的外显不全。有研究[15]提示，在单基因突变的CHI 患者中，约85%来源于无症状的父亲，且多为局灶性病变。本病例的可能遗传机制为：外显不全导致该病在父方无临床表现或轻微症状，如某些生化指标异常而无临床表现。由于KCNJ11 基因突变为隐性遗传的父源性突变杂合缺失，多对二氮嗪治疗无反应，而呈显性遗传方式的KCNJ11 突变所致CHI 对二氮嗪治疗有反应[16]。故临床可考虑后用二氮嗪进行实验性治疗，辅助判断该病的遗传方式。

综上所述，一旦临床考虑新生儿CHI，应尽快完善患儿及其父母的基因检查，这不仅能确诊新生儿CHI，还能帮助分析病因及病理学类型、判断行PET/CT 检查的必要性、预估对二氮嗪的治疗反应，制订最佳治疗方案及临床管理策略，以减少患儿神经系统后遗症的发生，提高生命质量。