肾脏手术后肾功能代偿的研究进展

林文浩 赵菊平 徐丹枫

肾细胞癌(renal cell carcinoma, RCC)是起源于肾小管上皮的恶性肿瘤，占肾脏恶性肿瘤的80%～90%，在世界范围内，肾癌发病率约占成人恶性肿瘤的3%，我国2014年的数据显示肾癌发病率为4.99/10万，且近几十年来，肾癌的发病率在不断提高[1]。目前手术是局限性和局部进展性肾癌的首选治疗[2]。与此同时，随着近年来我国终末期肾病患者不断增多，肾移植的供肾来源依然短缺，而活体捐肾术可以提供优质的肾源。肾部分切除术(partial nephrectomy, PN)或根治性肾切除术(radical nephrectomy, RN)以及活体捐肾术均会导致部分肾单位或一侧肾脏的丢失，剩余肾脏会发生代偿性改变，这种变化具有重要的临床意义。

一、肾脏手术后肾功能代偿的临床现象

1.肾移植活体捐肾术：肾移植是目前终末期肾病患者的首选治疗方法，但目前仅依靠心脑死亡器官捐献无法满足患者的需求，因此活体供肾已经成为了肾脏供体的重要来源。活体捐肾术后保留肾与捐出肾均有代偿。①保留肾：大多数研究表明肾移植活体捐献术后，约79%～86%捐献者的保留肾会发生良性的代偿性生长[3-4]；也有研究使用CT或MRI测量了手术前后的肾脏体积，结果显示对侧肾脏体积平均增加了21%～29%，而这种变化在术后3 d内就已经出现[4-7]。研究还发现肾移植活体供者年龄越小、术前保留肾体积越小，则术后保留肾体积代偿越大。健康捐肾者术后的肾代偿性肥大(compensatory renal hypertrophy, CRH)一般是良性的，也就是说随着肾脏体积的增加，肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)也会增长。随着捐肾术后时间的延长，保留肾的代偿能力进一步增加。Taner等[7]与Cho等[8]的研究显示活体供者肾切除术1年后，保留肾GFR平均增加了33.9%～35.6%。多因素分析提示，年龄越大、术前基线GFR越高、BMI越小是保留肾GFR代偿的不利因素[9-10]。②捐出肾：孝晨等[11]在一项排除了发生急性排斥反应或移植肾功能延迟恢复病例的研究中发现，移植肾估计肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)的平均代偿率为(47.16±66.13)%，不同个体之间的差异较大，并且eGFR的代偿率与受体年龄以及该捐出肾在术前的eGFR水平呈负相关。另一项纳入了大量HLA相匹配的供体与受体的研究发现，在术后1个月时，若发生急性排异反应，则移植肾的肾功能明显比保留肾低；如果没有发生排异，则移植肾与保留肾的GFR差异无显著统计学意义[12]。又因为活体供肾者左右两肾的GFR一般无明显差异[13]，这说明可能在术后短期内，移植肾与保留肾有着相近的代偿能力。总的来说，目前有关捐出肾代偿的研究有限，一般认为，保留肾与捐出肾一样都会发生代偿性生长，GFR也会相应增加，但是仍需要进一步的研究来明确这一过程发生的时间、程度以及影响因素。

2.RN：对于Ⅱ期及Ⅲ期RCC，目前标准的治疗仍然是RN，主要方式包括开放手术、腹腔镜手术或机器人辅助腹腔镜手术。若RCC局限于肾脏，接受RN术后的5年癌症特异性生存率为80%～90%，但是术后仍有较高的风险发生远期肾功能不全甚至衰竭[14]。因此，RN术后肾功能的代偿应引起重视。有研究表明，RN术后6个月时对侧肾实质体积平均增加了8.9%～17.2%[9,15]。与RN术后远期对侧肾脏体积增加呈正相关的主要影响因素为男性(可能与雄激素有关)[16]；呈负相关影响的因素为更大的肿瘤体积、高龄、更大的健侧肾体积、患有各类并发症(如糖尿病)等。值得注意的是，有两项研究将患者按肿瘤大小分为3组(Ⅰ组：≤4 cm；Ⅱ组：4 cm<肿瘤大小≤7 cm；Ⅲ组：>7 cm)，发现Ⅲ组的术前对侧肾体积比其他两组大，但是RN术后1年时对侧肾体积在3组之间的差异无统计学意义，这说明较大体积(>7 cm)的肿瘤可能会使患肾的正常肾实质大量减少，使得对侧肾脏在术前就已经开始代偿[16-17]。Palacios等[15]随访了RN术后不同时间段患者的肾功能，发现对侧肾脏在术后2周时的eGFR平均较术前增加了10%，术后3个月内平均增加了26%，之后直到术后5年都保持稳定，这说明RN术后肾功能的变化在3个月内就已经基本完成。同类研究也报道术后6个月时的eGFR较术前增加了21%～40%[18-19]。年龄越小、术前的eGFR越低、患侧肾脏的肾功能越好，则对侧肾脏的分肾功能代偿越大[15]。

3.PN：PN是T1a期RCC的首选治疗方法。对于T1b期RCC，PN亦是一种可选择的方式，甚至对于Ⅱ期及Ⅲ期的RCC，如果情况允许或有必要，也可采取PN。PN一般需要阻断肾血管(也可不阻断血管)、切除肿瘤、缝合创面、恢复肾脏血供，主要方式包括开放手术、腹腔镜手术或机器人辅助腹腔镜手术。对于早期肾癌，PN的肿瘤特异性生存期与RN非常接近[20]。目前大多数相关研究认为PN术后4～12个月时对侧肾脏或肾实质的体积较术前平均增加约5%～10%[21-23]，对侧肾脏的GFR增长2%～6%[22,24]。关于患侧肾功能代偿的研究则罕有报道，由于手术本身会造成患侧肾脏体积的减少以及GFR的下降，因此需要观察患侧肾脏的体积与功能随术后时间的变化来明确其代偿情况。Kim等[23]对62例接受了机器人辅助PN的患者进行随访，发现患侧肾脏肾实质体积的改变在术后6个月、1年、2年时分别为-24.0%、-24.4%和-21.0%，但作者并未直接比较这3组数据之间的差异是否有统计学意义。此外，一项关于独肾患者的研究结果显示，PN术后eGFR经过手术造成的迅速下降之后会持续增长，直至术后1个月开始进入平台期[25]。

PN术后肾功能最为公认的决定性影响因素是切除肾实质的体积[26]，其他影响因素还包括热缺血时间、缺血类型、肿瘤大小、肿瘤内生程度、R.E.N.A.L.评分、性别、年龄、术前的肾功能、独肾、伴随疾病(高血压、糖尿病)等[22,27-28]。值得注意的是，热缺血时间这一影响因素长期以来一直是研究的热点，因为它和保留的肾实质体积一样，是一定程度上可以受到人为控制的因素，但是它对术后肾功能的影响程度长期以来颇受争议。在约50年前，有学者提出30 min的缺血时间是安全的。2010年，Thompson等[29]发现热缺血时间的每一分钟都会对术后短期以及长期的肾功能有影响，并且25 min是一个会使肾功能相关不良事件发生率明显提高的转折点。但是Thompson等[30]对上述研究中同一人群(患者均为独肾)的后续研究发现，当多因素分析纳入保留的肾实质体积这一因素时，热缺血时间不再是影响术后肾功能的主要因素。另外有学者指出热缺血时间与保留的肾实质体积具有一定的关联性，因为越大越复杂的肿瘤往往需要更长的热缺血时间并且切除更多的正常肾组织[31]。近年来学者们逐渐意识到热缺血时间与缺血类型可能并不是术后肾功能的主要影响因素[26，32-33]。一项证据等级较高、使用了活检技术的前瞻性研究发现，一定时间内的血流阻断仅对肾脏有微小的影响，从而提出30～60 min的血流阻断是可以安全耐受的[34]。尽管这一问题仍有争议，但在保证肿瘤切除效果的前提下，尽可能控制热缺血时间仍然可能是有益而无害的。

二、肾脏手术后肾功能代偿的机制

1.病理水平：肾脏的代偿性生长由代偿性肥大和代偿性增生两者组成。代偿性肥大指的是细胞体积的增大，特点是细胞的蛋白质含量或RNA/DNA比值升高。代偿性增生指的是细胞数量的增多，特点是细胞内DNA的含量增加。前者在成年动物肾脏的代偿性生长中起到了约80%的作用，而后者仅起到了约20%的作用，但在年幼的动物中后者起到的作用会增加[35]。在CRH中起到最主要作用的结构为肾小管，尤其是近端小管，主要表现为管壁的增厚，而远曲小管主要表现为长度的增加。此外，残余肾脏的血流量以及间质血管体积也会增加，而肾小球在CRH中并不起主要作用。

2.分子细胞生物学水平：目前研究者们发现了一些在肾脏手术后引起CRH的重要机制：①一氧化氮(nitric oxide, NO)：NO介导的肾血流量增加可能是引起CRH的原因之一[36-37]。肾脏手术后，血管内皮细胞受到的机械剪切力增加，使锌指样转录因子2增多，进一步引起NO增多，而NO可能介导了肾血流量的增加[38]。肾小管内液体流量的增加可以增强基底膜外侧的Na+/H+交换泵的活性，促使肾小管细胞的生长[39-40]。②氨基酸：游离氨基酸的浓度增加可能也与肾小管细胞的生长有关。结扎一侧肾蒂后，输送给对侧肾脏的游离氨基酸会增加，之后主要在Ⅲ类磷脂酰肌醇-3-激酶的介导下，通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)通路引起近端小管细胞的肥大[41-43]。③ZO-2蛋白：ZO-2蛋白是一种上皮细胞之间的连接蛋白，研究者发现，在鼠中CRH伴随着ZO-2表达水平的下调以及YAP蛋白在细胞核表达的增加，其沉默可以通过增加cyclin D1的水平来延长细胞处于G1期的时间，并且可以通过增加YAP的转录活性进而反式激活Hippo-mTORC通路来加速蛋白质的合成，最终引起CRH[44]。④生长因子：各类生长因子，如胰岛素样生长因子1、表皮生长因子、肝细胞生长因子等，这些因子的分泌增多与CRH密切相关。在鼠中，肾切除术后24 h内肾小球系膜细胞开始增殖，分泌生长因子，从而活化潜在的转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)。活化的TGF-β 可以进一步使肾小管细胞进入G1期。随后，通过阻断cyclin E/CDK2复合物的活性而不降低cyclin D/CDK4/6复合物的活性以及成视网膜母细胞瘤蛋白的去磷酸化，在G1/S检查点之前中止细胞周期，从而促进蛋白质以及RNA的合成，最终细胞的体积得以在DNA没有复制的情况下增大[45]。另外，早年的研究在单侧肾切除后的动物血清中发现了促肾生长因子，它产生于肾脏和脑垂体，仅特异作用于肾脏，可以促进肾脏细胞的蛋白、核酸以及磷脂的合成，引起CRH[46]，但近年来未见后续相关研究。

综上所述，现有的研究发现肾切除术后游离氨基酸的供给增加、ZO-2蛋白表达的下调以及各类生长因子的分泌增多，都可能通过mTOR通路引起CRH，同时肾血流量在NO介导下增加。除此之外，一些其他的机制(如留存肾氧气需求的改变、肾交感神经、LMX1β基因、微小RNA)也可能与CRH有关，但尚需更深入的研究来明确其地位[47-50]。与此同时，未被发现的机制、不同机制之间的关联都值得更进一步的研究。

三、总结与展望

肾脏代偿性生长是肾脏手术后的普遍现象，在活体肾移植、肾肿瘤切除(RN或PN)后普遍存在，这一变化在术后3 d内就已经开始，并于术后3个月内基本完成。就GFR而言，活体肾移植术及RN后残余肾脏GFR代偿率一般在20%～40%，而PN后的代偿率仅为2%～6%[7-8，15，18-19，22，24]。其主要代偿机制可能是肾脏手术后肾血流量增加，氨基酸浓度、ZO-2蛋白的表达以及各类生长因子的分泌发生了改变，并最终通过激活mTOR通路引起CRH。随着CRH机制的进一步揭示，相信在未来有可能开发出改善肾脏手术后肾功能代偿的新药物，更好地预防肾脏手术后可能发生的肾功能不全甚至衰竭。