老年特应性皮炎的诊疗研究进展

唐玉祺， 刘双飞， 杨泽安， 杨斌

1.安徽医科大学，安徽 合肥 230032;2.南方医科大学皮肤病医院,广东 广州 510091

1 老年AD的定义及流行病学

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)又名特应性湿疹(atopic eczema,AE)，是一种慢性复发性、炎症性、瘙痒性皮肤病。其病因及发病机制复杂，有研究显示,AD的发病是环境因素作用于遗传易感个体，造成免疫调节失常所致。AD按年龄分为4个阶段：婴儿期(出生至2岁)、儿童期(>2～12岁)、青少年与成人期(>12～60岁)和老年期(>60岁)。过去30年全球范围内AD患病率逐渐增加，儿童AD发病率为15%～20%，成人AD发病率为1%～3%[1]。近年来随着社会人口老龄化，60岁以上的老年人群中AD的患病率也较高，具有与儿童和成人AD不同的临床特征[2]，被称为老年AD(elderly AD)。目前主流观点将老年AD的年龄界限划定在年龄大于等于60岁[2]。在工业化国家中，老年AD的患病率约为1%～3%[3]。在墨西哥，老年AD(年龄≥60岁)的患病率为0.6%[4]；在波兰，老年AD(年龄≥60岁)的患病率为1.86%[5]；日本老年AD(年龄≥60岁)的患病率约为2.6%[6]；德国老年AD(年龄≥50岁)的患病率为4.3%[7]。我国老年AD流行病学报道少，但综合全球各流行病学调查结果表明，老年AD的患病率总趋势是逐渐上升的。老年AD患病率升高的原因可能与皮肤干燥、经皮水丢失(trans epidermal water loss,TEWL)等有关[8]。研究表明，成人AD中，女性患病率高于男性，而在老年AD中结果恰好相反[9]。中国人群老年AD患者中男女比例为2.25∶1[10]，与上述结果符合。这可能与老年人性激素的调控有关[8]。

2 老年AD的临床特征及诊断

老年AD可至少分出2种已经被认同的内表型[2]，即内源性AD(总IgE水平正常和特异性 IgE阴性)、外源性AD(总IgE水平升高和/或特异性IgE阳性)[11]。与其他年龄AD相似，老年AD中也还可以观察到介于内源性和外源性中间的类型，即总IgE 水平正常和特异性IgE阳性及总IgE 水平升高和特异性IgE阴性。在国外临床研究中，老年AD内表型的分布与儿童、成人AD无明显差别[12-13]。我国研究结果表明 老年AD中内源性AD占大多数[10]，与国外研究结果相差较大，这可能是中国老年AD不同于国外老年AD的特异表现，但目前尚无具体研究机制。老年AD患者总IgE水平与外周血嗜酸性粒细胞计数与成人、儿童AD相比均较低。老年AD的皮肤表现与成人AD大体一致，但稍有不同的是，在儿童、成人AD中多见的肘部和膝部褶皱的局限性苔藓样湿疹在老年AD中并不常见。老年AD具有“反向征”：以四肢伸侧、背部等为主的广泛分布的苔藓样湿疹，伴剧烈瘙痒[2]，可能与老年人汗液的分泌减少有关。老年AD还具有顽固性面部红斑，侧眉脱落(Hertoghe征), Dennie-Morgan眶下皱褶，以及伴有网状、波纹或皮肤性色素沉着的颈部湿疹等其他表现[3]。老年AD还可再细分为3种亚型[2,4]：婴幼儿起病并迁延至老年的亚型、成人起病发展至老年的亚型和老年起病的亚型，3种亚型可能反映不同的病理生理学及不同的起病原因。老年AD的诊断比较困难，所以病史的询问，体格检查，询问家族史有无伴随其他过敏性疾病(如过敏性鼻炎、哮喘、食物过敏等)，辅助检查包括血常规(嗜酸性粒细胞计数)、血清IgE检测，皮损组织病理检查、皮肤镜检查、斑贴实验、过敏原检测、光敏实验、真菌镜检等对鉴别诊断其他老年瘙痒性皮肤病提供依据，可帮助排除如脂溢性皮炎、老年瘙痒症、结节性痒疹、大疱性类天疱疮以及皮肤T细胞淋巴瘤等瘙痒性皮肤病。目前国内尚无老年AD的统一诊断标准，Hanifin和Rajka的AD诊断标准仍然是诊断的金标准[14]，同样适用于诊断老年AD。Williams标准主要适用于儿童及青少年AD，一般不用于老年AD的诊断。我国张建中教授的AD诊断标准[15]用于老年AD的诊断更为适合，具体诊断标准为：①病程超过6个月的对称性湿疹患者；②个人和/或家族特异性疾病史(包括湿疹、过敏性鼻炎、哮喘、过敏性结膜炎等)；③血清总IgE(免疫球蛋白G)升高和/或外周血嗜酸性粒细胞升高和/或过敏原阳性(过敏原特异性IgE检测2级或2级以上阳性)。符合第一条，另外加第二条或第三条中的任何一条，就可诊断AD。但需除外WAS综合征、高IgE综合征、Sezary综合征等,且暂时适用于成人/青少年。

3 老年AD的治疗与管理

3.1 治疗与管理的基本原则

目前尚无关于老年AD治疗的指南发表, 治疗主要参考中国特应性皮炎诊疗指南(2020版)(简称: 中国指南)[16]。而国外主要有2014年美国AD指南(简称:AAD指南)，2016年日本AD管理指南(简称:JDA指南)，2018年欧洲AD治疗指南(简称:欧洲指南)。正规和良好的老年AD治疗及管理可使患者症状完全消退或明显改善，从而享受正常生活。标准的治疗与管理包括[16]：基础治疗(合理的洗浴、定期应用保湿润肤剂、避免接触食物、环境过敏原等触发因素)、局部外用糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、患者教育(改正习惯性摩擦、搔抓等不恰当的行为、告知患者疾病性质及严重程度等[17])。

3.2 皮肤护理

AD的发病源于潜在的皮肤屏障功能障碍，老年人由于皮肤免疫衰老[18]，如皮肤菌群定植的失调、汗液的减少、表皮角质层中神经酰胺相对缺乏等因素进一步加重了皮肤屏障功能受损。所以合理洗浴及应用保湿剂对老年AD来说尤为重要，是任何治疗计划的基础。避免热水烫洗及减少洗澡次数对使用保湿剂依从性不高的老年人来说可以有效减少皮肤屏障功能的破坏[4]。老年AD患者可使用中性至低电位氢的无香料和无过敏原的非肥皂清洁剂，每天或隔天进行一次5～10 min温水浴(32～37 ℃)。老年AD患者均应选择适合自己的保湿润肤剂，每天足量多次使用以及沐浴后立即使用[16]，以减少皮肤水分的蒸发，进而恢复和保持皮肤屏障功能。

3.3 系统治疗

老年患者随着身体机能的衰老和行动能力的下降，常常难以做到认知疾病、建立良好的医患沟通关系、定期使用保湿润肤剂、避免生活中的触发因素等。老年患者也常因无法规范局部外用糖皮质激素和/或钙调磷酸酶抑制剂，进而导致病情反复甚至加重[19]。因此需要系统用药来控制瘙痒和皮损。

3.3.1 口服抗组胺药物 虽然抗组胺药物在AD中的应用存在争议，但许多研究支持组胺在AD发病机理中的作用，所以口服抗组胺药被广泛用于AD瘙痒的辅助治疗[20]，特别是对于伴有荨麻疹、过敏性鼻炎等过敏合并症的患者[16]。对于老年AD患者，睡前服用对中枢神经系统有抑制作用的第一代抗组胺药物是有利的，可改善睡眠及控制瘙痒。但要注意第一代抗抗组胺药物的副作用，可能使老年患者产生头晕、嗜睡、认知功能障碍、尿潴留、便秘、体位性低血压等风险。第二代抗组胺药物副作用较一代相比安全很多，但对于基础疾病较多的老年患者来说，其心脏、肾脏等毒性作用也应警惕。总体来看，对需要镇静作用的部分老年患者来说，一代抗组胺药可能优于二代抗组胺药[20]。

3.3.2 系统应用糖皮质激素 系统应用5～15 mg/d或0.1～0.2 mg/(kg·d)的糖皮质激素,对于中到重度的老年AD可能有用。在几项回顾性研究中，系统应用糖皮质激素联合基础治疗对于老年AD的疗效是比较明显的[21-22]。老年患者系统应用糖皮质激素可能导致电解质紊乱、高血压、骨质疏松症等不良反应，同时长期疗效有限，停药后可能出现复发或反跳，临床医生需要适当监测和预防上述不良事件的发生。我国AD指南推荐原则上尽量不用或少用此类药物。

3.3.3 口服免疫抑制剂 国内外指南中口服环孢素治疗AD观点较为一致。口服环孢素可以有效治疗重度老年AD，有效剂量约为3 mg/(kg·d)[24]，老年AD患者口服环孢素疗程不超过12周。甲氨蝶呤主要用于难治性老年AD，可以相对较小剂量达到有效治疗，每周10～15 mg剂量。硫唑嘌呤多用于严重或难治性老年AD，每日50～100 mg剂量，用药前需进行巯基嘌呤甲基转移酶基因分型检测。由于无需顾虑对生育的不良反应，雷公藤可能是中重度老年AD患者治疗的一个重要选择[4]，每日1.0～1.5 mg/kg。应用环孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、雷公藤等免疫抑制剂时，应时刻注意可能对老年人造成的骨髓抑制及肝、肾功能不全等不良反应。

3.4 生物制剂

目前，Dupilumab是唯一被批准用于治疗AD的生物制剂。它是白细胞介素4/13受体α链的全人源单克隆抗体，可阻断IL-4和IL-13的生物学作用。一项多中心Dupilumab治疗老年AD的研究显示[25]：在16周的治疗期间，使用Dupilumab治疗可以明显改善老年AD的病情。Dupilumab用法为皮下注射治疗(首次600 mg，之后每2周300 mg)，反应迅速且无严重不良反应[26]。所以，Dupilumab也可以被认为是一种安全、有效的老年AD治疗方法。Dupilumab治疗的主要缺点是结膜炎、面颈部皮损难以去除[27]、价格昂贵等。

3.5 JAK抑制剂

JAK抑制剂可以阻断多种参与免疫应答和炎症因子信号传递。口服和局部外用JAK抑制剂均显示良好的疗效[28-29]。这类药物长期使用可能会使老年患者增加感染[30]和重建免疫状态的风险等。目前大部分JAK抑制剂选择性较低，在未来，选择性及安全性高的JAK抑制剂将会是治疗老年AD的重要选择。

3.6 外用磷酸二酯酶4抑制剂

PDE4抑制剂通过降解环磷酸腺苷参与调控促炎性细胞因子的释放。相比于外用糖皮质激素及钙调磷酸酶抑制剂，外用PDE4抑制剂相对来说更安全、不良反应更小[31]。PDE4抑制剂可能是治疗老年AD的一个不错的选择。

3.7 光线疗法

紫外线是治疗AD的有效方法，适用于中重度AD患者。每次辐照剂量约0.35～0.70 J/cm2的窄谱UVB治疗可作为老年AD的辅助治疗。窄谱UVB治疗可能无法有效治疗AD急性发作，而且过量的照射可能会引起湿疹。窄谱UVB治疗不应与口服环孢素或局部外用钙调磷酸酶抑制剂联合使用，因为这种联合治疗可能会增加皮肤癌的风险。研究表明，老年AD进行红蓝光治疗，可比常规治疗皮疹消失时间更短，有更好的疗效[32]。

4 结语

老年AD不是威胁生命的疾病，但它严重影响老年患者的生活质量。在目前的治疗选择下，老年AD很少能完全缓解，并且大多数老年AD患者持续患病直到生命的尽头。老年AD作为AD的一种新亚型，患病率日趋增加，其发病机制、临床表现、治疗均不同于其他三型(婴儿期、儿童期、成人期)。因此，制定老年AD的统一规范化诊疗指南是有意义的。