瑞替普酶在急性缺血性脑卒中治疗的研究进展

莫海玲,罗 秀,蒋璐慧

(广西壮族自治区民族医院/广西医科大学附属民族医院,广西 南宁 530001)

急性缺血性脑卒中属于常见疾病，且具有高致残率和高病死率的特点[1]。伴随我国老龄化人口的逐渐攀升的趋势，脑卒中患病率同比增长，但近几年经过有效数据统计发现，脑卒中的发病群体逐渐偏向于年轻化，不仅对老年群体的晚年生活造成不良影响，同时年轻患病群体的工作模式和生活水水平都造成了极具危害性的影响，且严重影响脑卒中患病群体的生活质量和身心健康。加之，脑卒中的后续治疗也让患者有很大的经济压力，而且也对社会造成了隐匿性的威胁。目前，经有效研究资料得知，急性缺血性脑卒中患者可在有效诊断后选择具有针对性的重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)溶栓治疗方式，同时这也是改善AIS临床结局最有效的药物治疗手段[2]。瑞替普酶(r-PA)是一种重组的具有纤维蛋白特异性的纤溶酶原激活物，且作为第三代溶栓药物予以使用，同时兼具很强的纤维蛋白选择性，提高了溶栓速度和效果，跟第二代溶栓药物比较，具有半衰期更长、溶栓作用强、应用方便、副作用小等特点，目前对于急性心肌梗死(AMI)的溶栓治疗有较好的临床疗效。国内外很多学者对瑞替普酶在急性脑卒中的临床溶栓治疗做了诸多研究，本文结合相关研究进展作以下综述。

1 瑞替普酶的结构与功能特点

r-PA是第三代溶血栓药物，是非糖基化组织型纤溶酶原激活物的变异体，也是rt-PA的一个衍生物，且进行了细微的功能域删除，不过仅仅限于原分子结构，而不涉及到其他结构，并且在此基础上也保留了kringle Ⅱ，蛋白酶2个功能域及N端的3个氨基酸，加之，r-PA也属于单链非糖基化蛋白，含有355个氨基酸，其分子量为39kDa[3]。由于的结构改变，r-PA被迫降低了与血浆纤维蛋白的亲和力，从另一个角度看，r-PA与血凝块表面的结合也兼具可逆性，可以更自由地通过血块扩散，进一步提高了r-PA在血凝块中的穿透力，同时也借助与血凝块的可逆性增强了溶栓能力，以发挥更好的溶栓效果。但r-PA不可快速穿透且不易快速溶解陈旧性血块，而这也是出血并发症发生率不高的原因。[4]。r-PA与肝脏的清除受体结合力降低，血浆半衰期显著延长，由原来的4～6s延长至18min，即相对减少了维持正常临床疗效的剂量。r-PA可采取直接给药的方式，一般可选的是静脉推注的方式，其更具有操作简便性，且不需要再借助体重增高或减轻重新进行用药剂量的调节。高峰等[5]人经有效研究显示，积极参与到r-PA溶栓治疗研究的患者在治疗期间总体有10.77%的出血并发症发生率，其中7.04%的出血并发症发生率归于对照组，两组兼具差异性，P<0.05，而这也进一步说明了接受r-PA静脉溶栓治疗与未接受溶栓治疗患者的出血风险值大致是相同的，间接证明了r-PA静脉溶栓治疗的安全性。

2 瑞替普酶在急性缺血性脑卒中治疗的临床研究

2.1 临床应用研究

2.1.1国外临床研究

Zlüer等[6]对44岁的中年女性实行r-PA静脉溶栓治疗，NIHSS评分为4分的突发卒中2.5h，中年患者在实行静脉推注瑞替普酶溶栓治疗后便会NIHSS评分进行细致化评估，发现中年患者的分值趋于零分，且在次日通过改良版的Rankin量表继续进行评估，分值依然为零分，CT未见出血。经ROSIE研究显示，联合瑞替普酶+阿昔单抗对急性脑卒中患者实行治疗后，当IHSS评分≤16时，确定此治疗方式是具有有效性和安全性的。Qureshi等[7]研究脑梗死发病3小时内动脉内r-PA溶栓的小样本临床试验，结果表明闭塞血管部分或完全再通率为88%。

2.1.2国内临床研究

周翠兰等[8]人决定对收治的超早期脑梗死患者实行r-PA静脉溶栓治疗，并抽取其中的101例按照数字列表法随机分为两组开展研究调查，经有效治疗后发现，r-PA静脉溶栓治疗的效果相较于尿激酶的效果更佳，更具有效性和安全性，且更能加快患者的恢复效率，并且降低疗后发生出血并发症的风险，积极改善预后。Shen等[9]人选择收治的急性脑梗死患者参与研究调查，并抽取其中的164例实行r-PA动脉溶栓治疗，经有效治疗后发现，急性脑梗死患者中的颈内和椎基底动脉系统再通率分别为为76%和61%。经细致化统计，存有脑出血和牙龈-尿道-口腔黏膜出血的分别有1例和14例。研究结果表明r-PA与rt-PA动脉内溶栓治疗的相关值均不具有差异行，P>0.05。邓可等[10]对不同剂量r-PA治疗急性脑梗进行分析研究，发现r-PA与rt-PA在症状性颅内出血(sIcH)和神经功能缺损评分(NIHSS)的改善上不具差异性，P>0.05。高峰等[5]对130例急性脑梗死患者使用r-PA静脉溶栓治疗疗效观察结果显示溶栓组NIHSS评分明显低于对照组，P<0.05，两组相关指标具有差异性。该研究进一步证明应用r-PA静脉溶栓治疗可以改善脑梗患者的临床症状，可以有效治疗急性脑梗死。李义亭等[11]通过观察分析r-PA和阿替普酶治疗超早期脑梗死的疗效和安全性，结果显示r-PA组总有效率为72.7%，阿替普酶组总有效率为73.3%，两种药物在治疗急性脑梗死上效果相当，差异无统计学意义(P>0.05)，因此得出结论：应用r-PA溶栓治疗急性脑梗死可显著减少梗死面积，改善神经功能缺失症状。

2.2 临床应用剂量研究

r-PA是临床上常用溶栓药物，以出血症状为主要不良反应。英国有一项[12]对收治的脑梗死患者进行研究分析，研究调查抽取的例数为125例，且所有脑梗死患者均实行r-PA静脉溶栓治疗，经有效治疗后发现，存有8%的症状性脑出血。临床上为减少疗后出血的风险，经过了多年研究，其中以改变剂量和使用方法为主要措施。

2.2.1常规剂量

r-PA的常规剂量既是说明书推荐剂量，也是临床常用剂量，且有大量研究数据支持[13]。r-PA最常用的用法用量为：10MU缓慢静脉注射2～3min以上，间隔30min后可重复10MU给药一次。何强[14]应用常规剂量治疗急性脑梗死的疗效分析结果显示，其溶栓有效率达87.50%。马悦清采用r-PA常规剂量+阿昔单抗对急性缺血性脑卒中患者开展治疗，结果显示单用常规剂量r-PA与联合阿昔单抗颅内出血率及3月死亡率比较，安全性不具差异。

2.2.2体重剂量

因r-PA溶栓过程有出血的风险，日本学者对3小时内的急性脑梗死使用低剂量r-PA(0.6mg/kg)进行静脉溶栓治疗研究后认为：亚洲人相对于使用0.9mg/kg，0.6mg/kg也能带来获益。Kim等对4.5小时内的急性脑梗死患者使用低剂量r-PA静脉溶栓后发现：3个月内改良Rankin量表评分、症状性出血转化和3个月内病死率与剂量无关。另外一项对3310例患者采用r-PA溶栓多中心大型研究，其中1607例为低剂量组(0.6mg/kg)，1599例为高剂量组(0.9mg/kg)，两组有效率不具有差异性，并且在sIcH和90天病死率上，存有较低发生率的是低剂量组。但邓可等[11]在治疗急性脑梗上选择r-PA0.9mg/kg或0.6mg/kg两种不同剂量进行溶栓治疗，结果显示，0.9mg/kg和0.6mg/kg都可以明显改善急性脑梗患者症状。

2.3 治疗时间窗研究

存在于脑梗死组织周边的缺血半暗带是现代治疗的基础，患者在持续性治疗时需以改善临床症状和组织代谢为先，并及时恢复血流，抢救梗死周围仅有功能改变尚未坏死的半暗带组织。经有效研究得知，溶栓治疗在改善预后的同时也可能会引起严重残疾等并发症，需在4.5h时间窗内实行治疗。如何扩大r-PA治疗时间窗，使更多患者受益一直是近年来许多学者的研究热点。也有研究表明r-PA治疗急性早期脑梗死是有效的，但是有治疗时间的限制，在梗死3h内给予治疗效果明显好转，梗死后6h后其治疗效果并不是很理想。

2.4 r-PA联合其他药物治疗研究

出血是溶栓治疗过程中常见的最严重的不良反应，最常用来减少并发症提高疗效的手段是联合用药。李明浩采用氯吡格雷联合r-PA对急性脑梗死止凝血功能影响进行研究，结果提示联合使用氯吡格雷和r-PA能起到抑制血小板聚集，发挥良好的溶栓效果，降低不良反应的风险。李道佩等对r-PA联合低分子肝素钠治疗早期急性脑梗死进行研究分析，研究表明r-PA+低分子肝素钠静脉溶栓治疗早期急性脑梗死相较于单用r-PA更具安全性和有效性，且风险较低。

3 小结

r-PA为第三代溶栓药物，具有较长的半衰期，且有溶解能力强，可静脉注射，出血风险小等优点，被FDA批准用于急性心肌梗死，现有较多临床研究表明，r-PA在治疗急性缺血性脑卒中也取得较好的疗效，只是我们仍需大量临床样本试验来论证，在剂量、治疗时间窗和联合用药方面也需要更多更科学的临床研究。